Les plaquettes sanguines pour prédire la réponse à l'immunothérapie ?

L’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle est devenue incontournable dans le traitement du carcinome pulmonaire non à petites cellules. Néanmoins, il existe un besoin d’amélioration dans le domaine des marqueurs prédictifs – et un potentiel, comme le montre une étude récente de la clinique universitaire de Tübingen publiée dans la revue nature communications .

Un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) sur cinq répond au traitement par inhibiteurs de points de contrôle. Ainsi, le traitement par des agents ciblant CTLA4, PD-L1 et PD-1 fait désormais partie de la norme thérapeutique. Cependant, l’identification des patients qui peuvent bénéficier d’un traitement immunothérapeutique coûteux reste un défi majeur. Jusqu’à présent, c’est surtout l’expression PD-L1 des cellules tumorales qui est utilisée pour prédire la réponse, ce qui se reflète également dans les autorisations de mise sur le marché des différentes substances. Par exemple, l’immunothérapie par atezolizumab en première ligne, en association avec le paclitaxel et le carboplatine, n’est autorisée que pour les tumeurs dont l’expression de PD-L1 est ≥1%. Si ce critère n’est pas rempli, le nab-paclitaxel doit être administré à la place du paclitaxel [1]. Le pembrolizumab peut même être utilisé en monothérapie en première ligne si le Tumour proportion score (TPS) est ≥50% dans le cadre d’un traitement métastatique, ALK et EGFR négatifs. Si le TPS est inférieur à 50%, une chimiothérapie est également utilisée [1].

Malheureusement, la détermination immunohistochimique de l’expression de PD-L1 sur des biopsies tumorales – le standard actuel – est sujette à des erreurs et n’est pas corrélée de manière fiable avec la réponse au traitement, notamment en raison de l’hétérogénéité intratumorale qui ne peut pas être représentée de manière satisfaisante par une biopsie. D’autres marqueurs, tels que le Tumor Mutational Burden (TMB), l’instabilité des microsatellites (MSI) et l’infiltration par les lymphocytes T CD8+, n’ont pas encore réussi à s’imposer malgré leur supériorité dans certaines études.

PD-L1 dans les thrombocytes : une approche prometteuse

Une alternative au dosage immunohistochimique de PD-L1, qui semble mieux refléter l’expression collective de PD-L1 de la tumeur et qui pourrait avoir une valeur prédictive plus élevée, du moins selon les données précliniques, est le taux de PD-L1 des plaquettes sanguines. Ainsi, dans une étude publiée en décembre 2021, des chercheurs de Tübingen ont conclu que les protéines PD-L1 sont transmises aux premières par le contact des plaquettes avec les cellules tumorales – un processus qui dépend de la fibronectine 1, de l’intégrine α5β1 et de la GPIbα. Résultat : les plaquettes sanguines des patients atteints de NSCLC expriment, comme les cellules tumorales, du PD-L1 fonctionnel qui, comme celui présent à la surface de la tumeur, est capable de supprimer l’activité des cellules T et pourrait donc également jouer un rôle dans l’invasion immunitaire de la tumeur et la progression de la maladie.

Sur la base de ce constat, les auteurs ont développé un algorithme permettant de calculer la charge utile de plaquettes PD-L1 ajustée en fonction de l’activation (pPD-L1Adj^.). Les patients avec une pPD-L1Adj basse ont vécu 43 mois en moyenne, contre seulement 14 mois dans le groupe avec la pPD-L1Adj la plus élevée. La pPD-L1Adj^. était particulièrement élevée en cas de tumeur à un stade avancé, d’atteinte ganglionnaire, de métastases et de tabagisme important, entre autres. En cas de réponse au traitement, une réduction significative de pPD-L1Adj^. a été démontrée au cours de l’évolution. L’effet inverse, à savoir une augmentation de l’adj^. pPD-L1, a été observé chez les patients dont la maladie a progressé sous traitement. La valeur prédictive de l’adj^. pPD-L1 préthérapeutique concernant la réponse à l’immunothérapie était supérieure à la quantification histologique standard de l’expression de PD-L1. Cela pourrait notamment s’expliquer par le fait que l’analyse des plaquettes permet de représenter l’hétérogénéité intratumorale de manière plus fiable que l’expertise des différentes parties de la tumeur à partir de biopsies. Un autre avantage de cette nouvelle méthode potentielle est qu’elle permet de déterminer l’expression de PD-L1 par prélèvement sanguin – donc sans biopsie – et qu’elle est donc moins invasive. Il serait également plus facile de répéter l’analyse en fonction de la dynamique de la maladie avec la nouvelle méthode.

L’avenir dira si les résultats de l’étude se confirment et si les plaquettes sanguines seront utilisées à l’avenir pour prédire la réponse aux traitements par inhibiteurs de points de contrôle. Le nombre de patients qui pourraient en bénéficier est important – après tout, environ 1,8 million de personnes meurent chaque année d’un cancer du poumon. Des marqueurs fiables peuvent contribuer de manière significative à l’optimisation du traitement et donc à la réduction de ce nombre, ainsi qu’à la minimisation des effets secondaires inutiles et potentiellement mortels et à la réduction des coûts de santé. Ce dernier aspect est particulièrement pertinent compte tenu du grand nombre de personnes atteintes de NSCLC et du coût élevé des immunothérapies. La prochaine étape consistera en une étude multicentrique. Nous restons attentifs.

Source : Hinterleitner C, et al : Platelet PD-L1 reflects collective intratumoral PD-L1 expression and predicts immunotherapy response in non-small cell lung cancer. Nature Communications. 2021 ; 12(1) : 7005.

Littérature :