Inhibiteurs de PARP, nouvelles substances actives et sexualité

Le traitement du cancer de l’ovaire est en constante évolution avec le développement continu de nouveaux médicaments tels que les inhibiteurs de PARP. Avec l’expérience croissante dans l’utilisation de ces substances, des questions très actuelles se posent, comme celle des combinaisons possibles et des thérapies de suivi. Des recherches sont également en cours sur la méthode chirurgicale optimale pour les tumeurs ovariennes, ses indications et ses effets.

Les premières données à long terme sur le traitement par les inhibiteurs de PARP, présentées au congrès ESMO 2020, dressent un tableau extrêmement prometteur. Ainsi, dans le cas du cancer de l’ovaire sensible au platine, après un traitement d’entretien de deux ans par olaparib en première ligne, la survie médiane sans progression reste élevée après 5 ans. Dans les données les plus récentes de l’étude SOLO1, ce délai était de 56 mois pour les patientes porteuses d’une mutation BRCA sous traitement PARPi, contre un maigre 13,9 mois dans le groupe placebo [1]. L’analyse des effets secondaires a montré une augmentation des anémies et des nausées, mais la crainte initiale de voir apparaître des syndromes myélodysplasiques ou des leucémies myéloïdes aiguës ne s’est pas vérifiée. En adaptant la posologie, les effets indésirables du médicament ont été globalement bien maîtrisés. Les premières données à plus long terme suggèrent donc un traitement d’entretien par un inhibiteur de PARP pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade et d’une mutation BRCA ½ en première ligne de traitement.

Des études incluant des patientes sans mutation BRCA ont également démontré un avantage de survie – bien que plus faible – sous traitement PARPi[2–4]. Ici, le déficit de recombinaison homologue (DRH) semble être un facteur important. Cependant, même en l’absence de statut HRD positif, la PFS sous traitement d’entretien par niraparib s’est avérée plus longue [4].

Le prix du succès

Le succès éclatant des inhibiteurs de PARP dans le traitement des cancers ovariens primaires sensibles au platine est quelque peu éclipsé par l’impact négatif sur les lignes de traitement suivantes. Par exemple, il a été démontré que l’utilisation de PARPi entraîne une altération de la sensibilité au platine et réduit la réponse à une chimiothérapie répétée à base de platine [5,6]. Cela ne devrait pas conduire à une diminution de l’utilisation des inhibiteurs de la PARP, alors qu’il a été démontré que la survie globale était meilleure, mais cela soulève la question du traitement ultérieur optimal.

Bien qu’il y ait certainement encore beaucoup de recherches à faire dans ce domaine, la nouvelle substance active mirvetuximab soravtansine (MIRV) pourrait être une approche prometteuse [7]. Ce conjugué anti-body-drug (ADC) est composé d’un anticorps se liant au récepteur α du folate (FRα) et du maytansinoïde DM4, une substance agissant sur la tubuline. FRα est exprimé par de nombreuses cellules tumorales, notamment dans le cancer de l’ovaire, le cancer de l’endomètre et le CBNPC. Une étude de phase II à un seul bras a démontré l’efficacité du MIRV en association avec le carboplatine et le bevacizumab dans les récidives de cancer de l’ovaire FRα positif et sensible au platine [7]. Afin de tester plus avant l’utilisation de cette nouvelle substance, 2 études cliniques, MIRASOL et MIROVA, sont actuellement en cours.

Et que faire en cas de cancer de l’ovaire résistant au platine ?

Les inhibiteurs de la PARP seuls n’étant pas adaptés au traitement d’entretien en cas de résistance au platine, la recherche d’alternatives pour les patientes concernées est en cours. Les résultats d’une étude de phase II évaluant l’association d’olaparib et de doxorubicine liposomale pégylée dans le cancer de l’ovaire résistant au platine ont été présentés au congrès ESMO de cette année [8]. La potentialisation connue des effets secondaires a également été observée dans cette étude. Cependant, après ajustement de la dose, les taux de rémission ont atteint 30% et les résultats en termes de PFS et de survie globale plaident en faveur d’une étude plus approfondie de l’association PARPi et chimiothérapie.

Du nouveau du côté de la chirurgie

Les chercheurs n’ont pas non plus été inactifs en 2020 en ce qui concerne les indications et les conséquences chirurgicales des tumeurs ovariennes. De nouvelles données plaident clairement en faveur d’une chirurgie cytoréductrice secondaire chez les patientes présentant une récidive de cancer de l’ovaire sensible au platine [9]. Dans l’étude DESKTOP-III, cette mesure a permis de prolonger la PFS de 5,6 mois et la survie globale même de 7,7 mois par rapport à la chimiothérapie seule. Cette amélioration impressionnante s’est toutefois limitée au sous-groupe ayant réussi l’ablation complète de la tumeur. La PFS en cas de résection incomplète était comparable à celle observée en cas de chimiothérapie seule, l’ablation incomplète de la tumeur n’aggravait donc pas le pronostic. En conclusion, conformément à ces nouvelles connaissances, une chirurgie de récidive devrait être proposée en cas de cancer de l’ovaire sensible au platine et de score AGO positif.

Des données sur la qualité de vie et la sexualité après différentes procédures chirurgicales ont également été présentées au congrès ESMO de cette année, ce qui est extrêmement important pour les patients et leur information [10]. L’étude porte sur la chirurgie des tumeurs germinales et stromales de l’ovaire, qui touchent principalement les jeunes femmes. Dans l’ensemble, la proportion de patientes sexuellement actives était relativement faible (54%). Il était frappant de constater que l’activité sexuelle était significativement plus élevée après une opération de préservation de la fertilité, même si aucune différence n’a été enregistrée dans le domaine de la satisfaction sexuelle du collectif sexuellement actif. Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si les femmes qui accordent plus d’importance à leur sexualité sont plus susceptibles de recourir à la chirurgie de préservation de la fertilité ou si la procédure chirurgicale influence l’activité sexuelle. Néanmoins, ces résultats mettent en lumière un aspect souvent négligé dans le choix du traitement.

Source : ESMO 2020 Virtual

Littérature :

Banerjee S, et al : Maintenance olaparib for patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm) : 5-year (y) follow-up (f/u) from SOLO1. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 551-589.
Mirza MR, et al : The forefront of ovarian cancer therapy : update on PARP inhibitors. Ann Oncol. 2020 ; 31(9) : 1148-1159.
Ray-Coquard I, et al : Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 ; 381(25) : 2416-2428.
González-Martín A, et al : Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 ; 381(25) : 2391-2402.
Baert T, et al : Expected versus observed response to platinum-based chemotherapy after poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment for relapsed ovarian cancer. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 551-589.
Frenel J, et al. : Efficacité de la chimiothérapie consécutive pour les patients atteints de cancer épithélial de l’ovaire récidivant muté BRCA1/2 sensible au platine (EOC) progressant sous olaparib vs placebo : The SOLO2/ENGOT Ov-21 trial. Ann Oncol. 2020 ; 31(suppl_4) : 551-589.
O’Malley DM, et al : Mirvetuximab soravtansine (MIRV), un conjugué antibody-drug (ADC) ciblant le récepteur alpha des folates (FRα), en association avec le carboplatine (CARBO) et le bevacizumab (BEV) : Résultats finaux d’une étude chez des patients (pts) atteints d’un cancer de l’ovaire sensible au platine en rechute. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 551-589.
Perez-Fidalgo JA, et al : GEICO1601-ROLANDO : un essai clinique multicentrique de phase II à bras unique visant à évaluer l’association d’olaparib et de doxorubicine liposomale pégylée pour le cancer de l’ovaire résistant au platine. Future science OA. 2019 ; 5(2) : FSO370-FSO.
Bois AD, et al : Étude randomisée de phase III pour évaluer l’impact de la chirurgie cytoreductrice secondaire dans le cancer de l’ovaire récurrent : analyse finale de AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. Journal of Clinical Oncology 2020 ; 38(15_suppl) : 6000.
Hasenburg A, et al : L’effet des techniques chirurgicales sur la sexualité et la qualité de vie globale (Qol) chez les femmes atteintes de cellules germinales de l’ovaire (OGCT) et de tumeurs stromales du cordon sexuel (SCST) : une analyse de la base de données AGO-CORSETT. Annals of Oncology 2020 ; 31 (suppl_4) : 551-589.