Le gène KRAS est l’un des oncogènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains et représente donc une cible prometteuse dans le traitement de diverses tumeurs solides. Le premier inhibiteur de KRASG12C, le sotorasib, fait actuellement l’objet d’essais cliniques. Les données actualisées de la cohorte complète de phase I ont été récemment publiées dans le New England Journal of Medicine.
Avec le développement du sotorasib, il est possible pour la première fois de cibler la protéine KRAS. Celui-ci est muté dans de nombreuses tumeurs solides différentes. La mutation spécifique KRASG12C se produit chez environ 13% des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), chez 3-5% des patientes atteintes de cancer colorectal et tout de même chez 1-2% des patients atteints d’autres tumeurs solides [1–4]. Elle a été identifiée comme un moteur important de la croissance tumorale et pourrait donc jouer un rôle important dans le traitement oncologique à l’avenir, et ce pour plusieurs entités tumorales. Le potentiel clinique de la liaison sélective et irréversible du sotorasib à KRASG12C est actuellement testé dans l’étude de phase I/II CodeBreaK 100 [5].
Première étude sur l’homme
L’étude CodeBreaK 100 vise à évaluer l’innocuité et l’efficacité de la nouvelle substance chez des patientes adultes atteintes d’une tumeur localement avancée ou métastatique et présentant une mutation KRASG12C. Tous les participants sont fortement prétraités. Les données de l’étude multicentrique ouverte de phase I, dans laquelle l’innocuité de différents dosages a été testée en premier lieu, sont disponibles et le recrutement pour l’étude de phase II à un bras portant sur les cohortes de NSCLC et de cancer colorectal est terminé.
Dans l’ensemble, l’étude de phase I a montré une activité anti-tumorale prometteuse du sotorasib, pris par voie orale une fois par jour. L’étude a porté sur 129 patients, dont 59 souffraient de NSCLC, 42 de carcinome colorectal (CRC) et 28 d’autres tumeurs solides. Le taux de réponse objective chez les patientes atteintes de NSCLC a été de 32,2% et 88,1% d’entre elles ont vu leur maladie se stabiliser sous le nouveau traitement. La médiane de survie sans progression (PFS) dans ce sous-groupe était de 6,3 mois. Pour les patients atteints de NSCLC qui ont reçu la dose la plus élevée de 960 mg, le taux de réponse et le taux de contrôle de la maladie étaient encore un peu plus élevés. Les données du groupe CRC ne sont pas aussi prometteuses. Ici, une réponse objective a été observée chez 7,1% des patientes et le taux de contrôle de la maladie était de 73,8% avec une PFS médiane de 4 mois. Les auteurs rapportent également une réponse au traitement par l’inhibiteur de KRASG12C dans les cancers du pancréas, de l’endomètre et de l’appendice, ainsi que dans les mélanomes [5].
Les résultats de la première étude CodeBreaK-100 sont encourageants, non seulement en termes d’efficacité, mais aussi de sécurité. Il n’y a pas eu de toxicité limitant la dose ni de décès liés au traitement. Tous sous-groupes confondus, 56,6% des participantes à l’étude ont ressenti des effets indésirables médicamenteux, et 11,6% des patients ont connu des effets indésirables de grade 3 ou 4. Les plus fréquents étaient la diarrhée, l’augmentation des tests hépatiques, la fatigue et les nausées [5]. Avec ces résultats, le profil bénéfice/risque a été considéré jusqu’à présent comme extrêmement positif.
Bientôt une nouvelle thérapie ciblée ?
Afin de confirmer les données recueillies jusqu’à présent et de tester l’utilisation à plus grande échelle du sotorasib, le recrutement pour l’étude mondiale de phase III, randomisée et contrôlée activement CodeBreaK 200 est actuellement en cours. Celle-ci compare le sotorasib au docetaxel en deuxième ligne chez des patientes atteintes de NSCLC. Cette molécule pourrait donc bientôt obtenir une autorisation de mise sur le marché, au moins pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules muté KRASG12C. Le potentiel du sotorasib et éventuellement d’autres inhibiteurs de KRAS dans d’autres maladies oncologiques occupera probablement encore largement les chercheurs et les médecins à l’avenir et pourrait être d’une grande importance pour les personnes concernées.
Source : “Étude clinique sur le sotorasib (AMG 510) : Données de la cohorte complète de phase 1 publiées dans le New England Journal of Medicine”, 08.10.2020, Amgen Switzerland AG
Littérature :
- Neumann J, et al : Fréquence et type de mutations KRAS dans l’analyse diagnostique de routine du cancer colorectal métastatique. Pathol Res Pract 2009 ; 205(12) : 858-862.
- Jones HG, et al : Hétérogénéité génétique et épigénétique intra-tumorale dans le cancer colorectal. World J Surg 2017 ; 41(5) : 1375-1383.
- Wiesweg M, et al : Impact du sous-type de mutation RAS sur les résultats cliniques-a cross-entity comparison of patients with advanced non-small cell lung cancer and colorectal cancer. Oncogene 2019 ; 38(16) : 2953-2966.
- Canon J, et al : L’inhibiteur clinique KRAS(G12C) AMG 510 stimule l’immunité anti-tumorale. Nature 2019 ; 575(7781) : 217-223.
- Hong DS, et al : KRAS. N Engl J Med 2020 ; 383(13) : 1207-1217.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2020 ; 8(5) : 36
