Les efforts de recherche sur la pathogenèse du psoriasis et de la dermatite atopique ont porté leurs fruits, car de nombreux traitements innovants fondés sur la pathogenèse sont actuellement dans le pipeline ou sont déjà disponibles. Des experts ont parlé des nouveaux développements lors de l’assemblée annuelle anniversaire de la SGDV. L’activation des cellules T joue un rôle central à la fois dans le psoriasis et la dermatite atopique.
L’activation des cellules T joue un rôle central à la fois dans le psoriasis et la dermatite atopique. Dans le psoriasis en plaques, ce sont les cellules T helper (TH)17 dépendantes de l’interleukine (IL)-23 qui sont au cœur du problème, tandis que dans la dermatite atopique, ce sont les cellules TH2 et TH22 activées.
Premier représentant d’une nouvelle classe de médicaments biologiques
L’anticorps monoclonal guselkumab (Tremfya®) est le premier inhibiteur sélectif de l’IL-23 à avoir obtenu l’autorisation de Swissmedic et, le 1er août 2018, l’admission par les caisses-maladie pour le traitement du psoriasis en plaques. Contrairement à l’ustekinumab (Stelara®), un bloqueur de l’IL-12/IL-23, qui est un anticorps monoclonal dirigé contre p40 (sous-unité des deux interleukines), le guselkumab est dirigé contre la sous-unité p19 spécifique à l’IL-23. Curdin Conrad, médecin-chef en dermatologie au Centre hospitalier universitaire de Lausanne (CHUV), a expliqué pourquoi le blocage spécifique de l’IL-23 constitue une option thérapeutique particulièrement efficace en raison de la pathogenèse du psoriasis en plaques. L’IL-23 et l’IL-17 sont des cytokines clés dans le psoriasis en plaques. Les cellules dendritiques conventionnelles activées par le TNF-α produisent de l’IL-23 dans la peau des patients atteints de psoriasis, ce qui assure la différenciation des cellules T auto-immunes en cellules TH17 ainsi que leur expansion et leur survie. L’IL-17 libérée par les cellules TH17 provoque la plaque de psoriasis avec hyperprolifération épidermique, recrutement de neutrophiles et formation de peptides antimicrobiens.
Blocage de l’IL-23 et maladie de Crohn
Alors que l’ustékinumab est également indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn , le blocage de l’IL-17 n’apporte étonnamment aucune amélioration dans la maladie de Crohn et peut même entraîner des aggravations. Pour expliquer cet effet paradoxal, on a émis l’hypothèse qu’il existait deux types différents de cellules TH17, d’une part pathogènes et d’autre part non pathogènes. Les cellules TH17 pathogènes sont dépendantes de l’IL-23, alors que les cellules TH17 non pathogènes et immunorégulatrices ne le sont pas. Les deux types de cellules sont responsables de la réparation de la fonction de barrière intestinale et du contrôle de la croissance bactérienne et fongique, mais seules les cellules TH17 pathogènes déclenchent une inflammation des tissus. Le blocage de l’IL-23 n’affecte que les cellules TH17 pathogènes, ce qui réduit l’inflammation. En revanche, le blocage de l’IL-17 entrave également la réparation de la fonction de barrière, ce qui peut entraîner une aggravation de la maladie de Crohn. Des études sont actuellement en cours sur le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin par le guselkumab.
Guselkumab supérieur à l’adalimumab
Le début de l’action du guselkumab est rapide, l’efficacité clinique est très bonne et durable et le profil de sécurité est favorable, a déclaré l’orateur. La posologie est de 100 mg par voie sous-cutanée (une injection aux semaines 0 et 4 pour l’induction, puis une dose d’entretien toutes les 8 semaines) et ne doit pas être adaptée au poids corporel. Swissmedic a autorisé le guselkumab comme traitement biologique de première ligne du psoriasis en plaques modéré à sévère (en cas de réponse insuffisante aux traitements systémiques conventionnels ou à la PUVA). Trois études de phase 3 randomisées, contrôlées et en double aveugle ont abouti à l’approbation. L’orateur a présenté les résultats du traitement par guselkumab pendant deux ans dans le cadre de l’étude VOYAGE-1. Dans cette étude à trois bras, les patients ont été randomisés pour recevoir le guselkumab ou un placebo (passage au guselkumab à partir de la semaine 16) ou l’adalimumab (passage au guselkumab à partir de la semaine 52) [1]. Après un an de traitement, 92,5% des patients ont présenté une réponse PASI75 avec le guselkumab et 72,4% avec l’adalimumab (réponses PASI100 de 50,5% et 24,0% respectivement). Après un total de 100 semaines, les trois groupes présentaient une réponse PASI75 dans environ 95% des cas et une réponse PASI100 dans environ 50% des cas [1].
Traitements pathogéniques de la dermatite atopique
La pathogenèse complexe de la dermatite atopique est due à des troubles de la barrière cutanée, des mécanismes immunologiques, des déclencheurs environnementaux tels que les allergènes et des modifications du microbiome cutané. Des traitements innovants, basés sur la pathogénie, font actuellement l’objet de nombreuses recherches. Le professeur Amy Paller, de la Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, États-Unis, a donné un aperçu des nouveaux développements. Avant même que la dermatite atopique ne débute, il existe un dysfonctionnement de la barrière cutanée. La réparation précoce de la barrière cutanée par des émollients a un effet bénéfique sur le risque de maladie. Dans une étude randomisée et contrôlée, l’application quotidienne d’émollients sur tout le corps, dès les trois premières semaines de vie, a permis de réduire de 50% le risque élevé de dermatite atopique chez 64 nouveau-nés après six mois par rapport au groupe témoin sans émollients (incidence cumulée de la maladie de 22% contre 43%) [2]. L’efficacité de cette option de prévention simple et peu coûteuse doit encore être confirmée par des études de plus grande envergure, a déclaré l’intervenante.
Blocage réussi de la voie de signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13
Les antigènes qui pénètrent à travers la barrière cutanée défectueuse rencontrent des cellules dendritiques dans l’épiderme et le derme, ce qui entraîne une activation immunitaire. Ce sont principalement les cellules TH2 et TH22 qui sont activées. Les cytokines TH2 IL-4, IL-5, IL-13 et IL-31 stimulent la synthèse des IgE et déclenchent des réactions inflammatoires atopiques et des démangeaisons. Actuellement, de nombreux agents biologiques et de petites molécules ciblant les voies de signalisation de l’activation immunitaire sont dans le pipeline. Le dupilumab, un bloqueur de l’IL-4/IL-13 déjà autorisé aux États-Unis et dans l’Union européenne, injecté par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, se lie à la sous-unité identique des deux récepteurs de l’interleukine sur les cellules immunitaires. Selon elle, les effets sont dramatiques chez les adultes souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. De très bons résultats ont également été obtenus chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans dans une étude de phase 3 randomisée et contrôlée par placebo. Des bloqueurs sélectifs de l’IL-13 (par ex. tralokinumab, lebrikizumab) sont également en cours de développement.
Inhibiteurs JAK oraux et topiques
JAK-STAT (Januskinase – Signal Transducer and Activator of Transcription) forme une voie de signalisation intracellulaire qui veille à ce que les cytokines telles que l’IL-4, l’IL-13, l’IL-31, qui se sont arrimées à ses récepteurs, produisent des effets physiopathologiques. La STAT phosphorylée par les JAK activées pénètre dans le noyau cellulaire et déclenche la transcription de gènes. Actuellement, les inhibiteurs de JAK sont testés en application topique (par ex. ruxolitinib, degocitinib) et par voie orale (par ex. baricitinib, upadacitinib) comme traitement de la dermatite atopique. Les premiers résultats indiquent une efficacité élevée sans effets secondaires graves. L’intervenante a souligné que les médicaments oraux à ciblage moléculaire étaient particulièrement attrayants pour la pratique pédiatrique.
Source : présentation de Curdin Conrad au symposium d’entreprise I de Janssen-Cilag (30 août 2018) et Key Lecture 1 d’Amy Paller (31 août 2018), 100e anniversaire de l’entreprise. Assemblée annuelle de la SSDP, Lausanne.
Littérature :
- Griffiths CEM et al : Efficacité à long terme du guselkumab pour le traitement du psoriasis modéré à sévère : Résultats de la phase 3 VOYAGE 1 trial throuh two years. J Drugs Dermatol 2018 ; 17 : 826-832.
- Simpson EL et al : Le renforcement de la barrière cutanée par des émollients dès la naissance offre une prévention efficace de la dermatite atopique. J Allergy Clin Immunol 2014 ; 134 : 818-823.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2018 ; 28(5) : 33-34
