Avec ECHELON-1, on dispose pour la première fois de données positives sur le brentuximab vedotin en première ligne dans le lymphome hodgkinien. Et les choses avancent également dans le cas de la LLC. Les variantes sans chimiothérapie s’affirment en cas de récidive.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) survient typiquement à un stade avancé de la vie, où les comorbidités ont une influence décisive sur le choix du traitement. Les patients sans délétion 17p ou mutation TP53 reçoivent aujourd’hui en première ligne ce que l’on appelle une chimio-immunothérapie, par exemple la bendamustine combinée au rituximab (BR). Si l’on obtient ainsi une durée de rémission suffisamment longue, on répète généralement le traitement initial en cas de récidive. En alternative, l’ibrutinib et l’idélalisib avec le rituximab sont utilisés en situation de récidive. L’étude MURANO, dont les résultats préliminaires ont été présentés au congrès, laisse entrevoir pour la première fois une autre variante sans chimiothérapie : le vénétoclax combiné au rituximab.
Dans la LLC, l’apoptose ne se déroule pas normalement. Les cellules CLL surexpriment la protéine BCL-2, qui est anti-apoptotique. Inversement, l’inhibition de BCL-2 pousse les cellules tumorales à l’apoptose. C’est exactement ce que fait le vénétoclax, un inhibiteur sélectif qui cible les cellules cancéreuses exprimant BCL-2. Le principe actif oral est déjà autorisé dans les pays européens et aux États-Unis, mais pas encore en Suisse.
Des taux de réponse élevés ont déjà été obtenus avec la monothérapie en cas de LLC récidivante/réfractaire, y compris dans les populations à haut risque avec del(17p). Le pourcentage de rémissions complètes et la négativité de la MRD (absence d’activité résiduelle de la maladie dans le sang) semblaient encore améliorés par l’ajout du rituximab. Aujourd’hui, les données de l’étude de phase III MURANO, publiées pour la première fois, confirment également cette hypothèse :
- En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, la survie sans progression (PFS), l’analyse intermédiaire prévue a montré un net avantage pour le vénétoclax et le rituximab par rapport à la bendamustine et au rituximab. Les chercheurs ont constaté une réduction significative de 83% du risque de progression ou de décès avec la première combinaison par rapport à la seconde. Après deux ans, 84,9% vs 36,3% étaient encore en vie sans progression de la maladie.
- L’avantage était valable pour tous les sous-groupes (âge, del[17p], mutation de p53, nombre de traitements antérieurs, réfractaire vs récidive, statut de mutation d’IgVH, région géographique).
- La revue indépendante a également montré une HR significative de 0,19 en termes de PFS.
- Sur les critères d’évaluation secondaires, la combinaison de médicaments était également supérieure : risque de décès réduit de 52%, taux de réponse global de 93,3% contre 67,7%, dont rémission complète (y compris CRi) dans 26,8% contre 8,2%, négativité de la MRD dans le sang 83,5% contre 23,1%.
Les 389 participants à l’étude (ECOG PS ≤1) pouvaient avoir reçu de une à trois lignes de traitement antérieures, dont au moins une devait être une chimio(immunothérapie). La bendamustine pouvait bien entendu précéder l’étude dans le cadre d’une combinaison de première ligne, mais les patients devaient y avoir répondu depuis au moins deux ans. La majorité avait reçu une ligne précédente, l’âge médian était d’environ 65 ans.
Le principal problème du traitement par vénétoclax, le syndrome de lyse tumorale au début du traitement, a été tenté d’être atténué par une faible dose de départ avec une escalade de dose sur plusieurs semaines. Il y a encore eu 3,1% vs 1,1% d’événements indésirables de grade ≥3 dans le cadre d’un syndrome de lyse tumorale ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale clinique dans chaque cas. Les événements ayant entraîné le décès sont survenus chez 5,2% vs. 5,9% des patients.
Conclusion positive
L’effet est impressionnant et remarquablement cohérent dans tous les sous-groupes. On peut donc s’attendre à une extension de l’autorisation dans les pays mentionnés. La chimio-immunothérapie a été clairement battue en situation de récidive. Les taux de MRD ont été durables et bien supérieurs à ce qui est connu, la durée de suivi d’un peu plus de deux ans pouvant bien sûr être améliorée. Alors que le rituximab était administré sur six cycles de 28 jours, les patients ont pris le vénétoclax pendant une période maximale de deux ans (en l’absence de progression). Que se passe-t-il ensuite ? Quelle a été la contribution du rituximab au résultat positif de l’étude ? Et le traitement dans ce cadre pourrait-il être limité à l’avenir à une période donnée, comme on le sait pour la chimio-immunothérapie de première ligne ? Les auteurs considèrent notamment le délai de négativation de la MRD et une réponse profonde précoce comme des indicateurs d’un bon contrôle durable, éventuellement au-delà de la fin du traitement quotidien par vénétoclax. Jusqu’à présent, les données de suivi après plus de deux ans sont prometteuses.
Mais cela nous amène aussi directement à une critique possible de l’étude. L’avantage en termes de SSP était-il aussi net parce que le bras vénétoclax/rituximab, contrairement au bras de comparaison, intégrait une phase de maintenance avec le vénétoclax ? Cependant, le fait que les courbes soient toujours divergentes après deux ans tend à contredire cette hypothèse.
Il convient de noter que les taux de rémission issus de la revue indépendante différaient considérablement de ceux des investigateurs. Alors que les taux de réponse globaux étaient comparables, soit 92,3% contre 72,3%, les CR/CRi étaient nettement inférieurs, soit 8,2% contre 3,6% (principalement en raison d’interprétations différentes des scanners).
Les auteurs considèrent que le profil d’effets secondaires est contrôlable. Le syndrome de lyse tumorale peut être considérablement réduit en termes d’incidence et de gravité par une évaluation systématique du risque, une dose de départ faible avec escalade de dose et un suivi systématique. Les neutropénies fébriles et les infections de grade 3-4 n’étaient pas plus fréquentes dans le bras expérimental, mais les neutropénies sévères l’étaient avec un peu plus de 58%.
Il y a d’autres candidats
Les résultats de MURANO ont été accompagnés d’une autre étude appelée CLARITY, qui a également attiré l’attention de plusieurs milliers de visiteurs de l’ASH.
Comme MURANO, CLARITY se situe dans la situation de récidive/réfractaire de la LLC. Cette fois, il s’agissait d’étudier la combinaison de vénétoclax et d’ibrutinib. Là encore, la question était de savoir si une négativité accrue de la MRD permettrait éventuellement de raccourcir le traitement à l’avenir. Alors que le vénétoclax est principalement responsable de l’apoptose des cellules tumorales, l’ibrutinib s’oppose surtout à la prolifération tumorale/à l’hypertrophie des ganglions lymphatiques. L’ibrutinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase Bruton qui bloque la voie de signalisation du récepteur des cellules B via le site de commutation de la kinase. Les deux molécules ciblent donc deux piliers principaux de la pathogenèse de la LLC et se complètent parfaitement, du moins en théorie. La combinaison est évidente – et semble effectivement fonctionner selon l’analyse intermédiaire de CLARITY : On a constaté une négativité de la MRD dans le sang et dans les urines chez 37% et 32% des 38 patients qui ont pu être examinés après huit mois (six mois de traitement combiné). Moelle osseuse. Si l’on ne considère que ceux qui ont eu une récidive précoce après un traitement préalable par FCR/BR (un groupe traditionnellement de mauvais pronostic), on trouve des valeurs impressionnantes de 52% et 52% respectivement. 41%. Tous les patients de ce groupe ont répondu à la combinaison (le taux de réponse était de 53%). Les patients ayant suivi un traitement à l’idélalisib ont présenté des valeurs comparables. Les patients continueront désormais à recevoir les molécules aussi longtemps qu’il aura fallu pour atteindre la négativité de la MRD.
Un événement lié à un syndrome de lyse tumorale s’est produit, ce qui a nécessité une pause dans le dosage. Dans l’ensemble, les auteurs ont jugé que le profil de sécurité était bon. Il n’y a pas eu d’accumulation évidente de toxicité. Tout indique qu’il existe une puissante synergie entre les deux médicaments. Une étude de phase III a été modifiée en conséquence pour tester le duo en première ligne. Résultats à venir.
Les participants avaient soit récidivé dans les trois ans suivant les deux chimio-immunothérapies standard FCR ou BR, soit présentaient une délétion 17p avec au moins un traitement antérieur correspondant (mais pas le vénétoclax ou l’ibrutinib). Ils ont d’abord reçu une monothérapie d’ibrutinib, puis du vénétoclax en complément, à des doses en escalade lente.
Le brentuximab vedotin convainc
ECHELON-1 bouleverse la première ligne du lymphome hodgkinien avancé. Pour la première fois, une combinaison sans bléomycine mais avec brentuximab vedotin se révèle supérieure à la norme ABVD, largement utilisée jusqu’à présent. Cela est important car la toxicité de la bléomycine peut justement être grave dans le traitement du lymphome hodgkinien.
Des études ont donc été menées pour déterminer, à l’aide de la TEP intérimaire, quels patients atteints d’une maladie avancée en tiraient déjà profit après deux cycles d’ABVD (TEP négative) – en renonçant ensuite à la bléomycine. D’autres concepts guidés par la TEP avec réduction des cycles de traitement (mot-clé escBEACOPP), avec escalade thérapeutique ou traitement précoce par salvage à haute dose ont été testés.
Beaucoup d’espoir reposait également sur le brentuximab vedotin. Il s’agit d’un conjugué anticorps-médicament (ADC). Il a la propriété de se lier à la molécule cible, de s’internaliser dans la cellule et d’y libérer la toxine couplée (l’anticorps fonctionne comme un véhicule et tue ainsi les cellules de lymphome individuelles de manière plus ciblée que la chimiothérapie appliquée par voie systémique). Il est autorisé en Suisse pour les situations de récidive/réfractaire.
L’espoir semble désormais répondre aux attentes en première ligne également : dans l’étude de phase III ECHELON-1, il a montré une réduction significative de plus de 20% (HR 0,770 et 0,725) du risque de décès, de progression ou de “réponse insuffisante suivie d’un traitement” (évaluée objectivement sur la base du score TEP à la fin du traitement de première ligne) dans le critère d’évaluation primaire, tant dans la revue indépendante que dans l’analyse des investigateurs de l’étude. Le brentuximab vedotin a été administré en association avec l’AVD (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine), le bras de comparaison conventionnel contenant de la bléomycine plus AVD (ABVD). L’étude a porté sur 1334 patients âgés en moyenne de 36 ans et atteints d’un lymphome de stade III (36%) et IV (64%). Les personnes qui présentaient déjà un TEP positif (score de Deauville 5) après le cycle 2 pouvaient passer à un traitement alternatif.
Après deux ans, 82,1% contre 77,2% étaient en vie sans progression ou traitement alternatif, selon une revue indépendante. Entre autres, ceux dont le score pronostique international était de 4 à 7 (26% au total) et les patients en stade IV ont particulièrement bénéficié de la nouvelle combinaison. Le risque de décès n’a pas (encore) été réduit de manière significative dans l’analyse intermédiaire, mais les taux de survie ont eu tendance à être plus élevés. Tous les autres critères d’évaluation secondaires, y compris le taux de rémission complète, la négativité du TEP après le cycle 2 et d’autres, ont également montré une tendance en faveur de la nouvelle combinaison. Dans le bras expérimental, moins de patients ont dû subir un traitement supplémentaire que dans le bras comparatif (environ un tiers de chimiothérapies/chimiothérapies à haute dose avec transplantation en moins dans les deux cas).
Les neutropénies fébriles étant plus fréquentes dans le bras expérimental, une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée vers la fin de l’étude à l’inclusion. Sept des neuf décès survenus dans le bras expérimental étaient associés à des neutropénies, tous ces cas étant survenus chez des patients qui n’avaient pas reçu de prophylaxie. Il est donc recommandé de le faire, selon les auteurs de l’étude. Les toxicités pulmonaires sont les événements indésirables les plus graves survenant lors d’un traitement à la bléomycine. Onze des 13 décès survenus dans le bras de comparaison étaient dus ou associés à ce facteur. Comme prévu, la toxicité pulmonaire dans le bras expérimental était plus faible.
Pertinence des résultats
Dans l’ensemble, aucune nouvelle toxicité inconnue n’est apparue et les auteurs considèrent donc que l’association avec l’ADC est clairement supérieure pour une utilisation en première ligne. Il convient de prêter attention aux neuropathies périphériques, qui doivent être traitées de manière adéquate, par exemple en adaptant les doses.
La pertinence des résultats de l’étude a toutefois fait l’objet de critiques lors du congrès. Enfin, un peu plus de 80% des patients présenteraient un TEP négatif après deux cycles d’ABVD et pourraient donc de toute façon se passer de la bléomycine, dangereuse pour les poumons, pendant les quatre cycles restants. Cela correspond aux données mentionnées dans RATHL [1].
De plus, il n’est pas certain que le brentuximab, déjà utilisé en première ligne, puisse continuer à être utilisé dans le cadre initial. Le prix jouera également un rôle, car le brentuximab est plus cher que l’ABVD (si l’on exclut les mesures de soutien). Des analyses pharmaco-économiques sont actuellement en cours. Certaines questions restent donc en suspens pour le moment. Ce qui est sûr, c’est qu’ECHELON-1 a ouvert une porte – la discussion dans le domaine du traitement de première ligne est ainsi (ré)ouverte.
L’étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine [2] en même temps que la présentation au congrès.
Source : 59e réunion de l’ASH, 9-12 décembre 2017, Atlanta
Littérature :
- Johnson P, et al : Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2016 ; 374 : 2419-2429.
- Connors JM, et al : Brentuximab Vedotin avec chimiothérapie pour le lymphome hodgkinien de stade III ou IV. N Engl J Med 2017 Dec 10. DOI : 10.1056/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(1) : 29-31
