Lors du congrès ECTRIMS/ACTRIMS, l’accent a été mis une fois de plus sur la population pédiatrique. Il s’est avéré que le fingolimod était également efficace dans ce cas. Mais les avantages ne sont pas “gratuits”.
Tout d’abord, l’ozanimod, un modulateur des sous-types 1 et 5 du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1PR1, S1PR5). Cette substance est considérée comme le “successeur” ou fait partie de la prochaine génération de la classe de médicaments à laquelle appartient également le fingolimod. Par rapport au représentant déjà autorisé, il existe un potentiel d’amélioration dans le domaine des effets secondaires. Il s’agit par exemple d’un ralentissement de la fréquence cardiaque au début du traitement ou encore d’infections et d’anomalies de la fonction hépatique.
Les données de SUNBEAM et de RADIANCE ont été présentées. La première étude de phase III a comparé deux doses de l’agent oral à l’interféron bêta-1a administré par voie intramusculaire chaque semaine chez 1 346 patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées. La durée du traitement était d’au moins douze mois.
Par rapport à l’interféron, des réductions significatives ont été observées sur différents critères d’évaluation pertinents en clinique et en imagerie :
- Après une moyenne de 13,6 mois, le taux de poussée annuel (ARR) était de 0,18 (1 mg/j d’ozanimod) et de 0,24 (0,5 mg/j d’ozanimod), contre 0,35 (IFN). Il s’agissait du critère d’évaluation principal de l’étude.
- Les lésions IRM enrichies en gadolinium ont été significativement moins fréquentes sous ozanimod après un an (réduction de 63% et 34% dans l’ordre ci-dessus).
- De même, le nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions qui s’agrandissent a été réduit sur un an sous ozanimod (de 48% et 25% respectivement).
- Enfin, des différences significatives ont été observées dans le volume du cerveau : Par rapport à l’IFN, la perte de volume de l’ensemble du cerveau a diminué respectivement de 33% et de 25%. 12% après un an. En médiane, le pourcentage de diminution annuelle était de -0,39 (p<0,0001) pour le dosage supérieur d’ozanimod et de -0,5 (p=0,06) vs -0,57 pour le dosage inférieur. La perte de volume cérébral est considérée comme un indicateur de la progression/de l’activité de la maladie.
Les effets les plus fréquents de l’ozanimod ont été la rhinopharyngite, les céphalées et les infections des voies respiratoires supérieures. Les taux d’événements indésirables graves étaient comparables dans les trois groupes (2,9% et 3,5% vs 2,5%), de même que le taux d’infections (y compris les infections graves). Il n’y a pas eu d’infections opportunistes graves dans les groupes ozanimod ni de bloc AV ≥2. degré. Les augmentations des ALT ont été faibles, transitoires et ont généralement rarement nécessité l’arrêt du traitement. Au total, 2,9% et 1,5% vs 3,6% des personnes traitées ont interrompu leur traitement respectif en raison d’événements indésirables. Il n’y a pas eu de surprises ou de signaux négatifs par rapport aux études précédentes.
Selon l’auteur de l’étude SUNBEAM, le professeur Giancarlo Comi, MD, San Raffaele, ces résultats ouvrent la voie à une éventuelle utilisation future de la molécule dans les formes rémittentes de SEP. Il a ajouté que dans ce groupe de patients, il existe toujours un besoin d’autres options thérapeutiques orales présentant un profil bénéfice/risque favorable.
RADIANCE
Les auteurs de l’étude RADIANCE (partie B, phase III), dans laquelle l’ozanimod a été évalué aux mêmes doses et avec le même comparateur pendant deux ans chez 1 320 patients atteints de RMS, sont du même avis. Le critère d’évaluation principal était ici aussi le taux annuel de poussées considéré sur l’ensemble de la période de traitement. Elle a été réduite de manière significative (à nouveau dans l’ordre ci-dessus 0,17 et 0,22 vs 0,28).
Il en va de même pour l’imagerie : Des réductions significatives de 42% et 34% ont été observées pour les nouvelles lésions T2 ou les lésions qui s’agrandissent, et de 53% et 47% pour les lésions IRM qui s’enrichissent en gadolinium. En ce qui concerne la perte de volume cérébral, l’ozanimod a également apporté un avantage au cours des deux années (-0,69 et -0,71 vs. -0,94, tous deux p<0,0001).
Non seulement le profil d’efficacité, mais aussi le profil de sécurité correspondaient à ceux de SUNBEAM et des études précédentes. Il n’y a donc pas eu de bloc AV ≥2ème degré. La sécurité cardiaque – un sujet à prendre en compte avec le fingolimod – a été jugée globalement bonne sous ozanimod. Il n’y a pas eu de bradycardie de première dose cliniquement significative. Des événements cardiaques graves ont été observés dans 0% (1 mg) et 0,7% (0,5 mg) vs 0,5% (IFN). 3% et 3,2% vs 4,1% ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables.
Le développeur a l’intention de soumettre la substance active à l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis avant la fin de l’année 2017. Pour l’Europe, cela devrait être au plus tôt au premier semestre 2018. Reste à savoir si Swissmedic soutiendra alors l’autorisation.
Pas de signification concernant la progression du handicap
Dans une analyse groupée de SUNBEAM et RADIANCE B, l’ozanimod a manqué la significativité par rapport à l’IFN sur le critère “temps jusqu’à progression confirmée du handicap sur trois mois”, les taux de progression étant faibles dans tous les groupes. Dans SUNBEAM, ils étaient de 2,9% et 3,8% vs 4,2% à la fin de l’étude, dans RADIANCE (partie B) de 12,5% et 9,3% vs 11,3%.
Dans l’ensemble, les taux de progression confirmés à trois mois dans l’analyse groupée étaient de 7,6%, 6,5% vs 7,8% à la fin de l’étude.
CONCERTO – Échec sur le critère d’évaluation primaire
Le laquinimod a une histoire un peu plus mouvementée. La substance active – il s’agit d’un activateur AhR – et son prédécesseur, le linomide, ont été étudiés à plusieurs reprises dans la SEP, parfois avec succès, mais la substance et ses dérivés ont toujours suscité de profondes inquiétudes en matière de sécurité. Les effets nocifs sur le cœur et les vaisseaux sanguins ainsi que l’augmentation du taux de cancer et de la tératogénicité dans les études animales ont notamment fait l’objet de discussions. Alors que le développement du linomide a été stoppé, l’étude du laquinimod s’est poursuivie. Dans l’ensemble, son profil bénéfice/risque a été jugé négatif par l’EMA pour la dernière fois en 2014, d’autant plus que le mécanisme d’action exact n’est pas clair et que des dommages à long terme pour l’homme ne peuvent pas être exclus. La substance active n’a jamais reçu d’autorisation de mise sur le marché.
CONCERTO, l’étude de phase III à grande échelle, devrait faire la lumière sur les questions de sécurité et d’efficacité. Deux doses orales (0,6 mg/j ou 1,2 mg/j) ont d’abord été testées, mais le bras avec la dose la plus élevée a été fermé en janvier 2016. Or, il s’est avéré que le laquinimod manquait également le critère d’évaluation primaire à la dose la plus faible. Celui-ci était défini comme le “temps jusqu’à la progression confirmée du handicap sur trois mois”. Aucun avantage n’a été obtenu par rapport au placebo chez les participants atteints de SEP rémittente (RRMS) (hazard ratio de 0,937 ; p=0,7057).
Les initiateurs n’ont donc pas bénéficié du choix de ce critère d’évaluation dans CONCERTO plutôt que du taux de poussée annuel comme dans les études de phase III précédentes appelées ALLEGRO et BRAVO. A l’époque, les effets sur la progression du handicap avaient été bien plus prometteurs que ceux sur le taux de poussées. Maintenant que le handicap est “promu” au rang de critère d’évaluation primaire, les différences disparaissent (ce qui a fait la joie des auteurs de l’étude eux-mêmes) – alors qu’elles restaient pertinentes pour le taux de poussée. En effet, cette dernière a également été réduite de manière significative de 25% dans CONCERTO, tout comme le nombre de lésions T1 enrichies en gadolinium après 15 mois (critères exploratoires). Les critères secondaires de perte de volume cérébral (amélioration de 40 % par rapport au placebo à 15 mois) et de délai avant la première poussée (réduction du risque de 28 %) étaient également significativement positifs, tandis que la progression confirmée du handicap à six et neuf mois ne différait pas significativement du placebo.
Bien qu’il y ait donc des points positifs à signaler, la poursuite du développement de la substance active dans le domaine du RRMS est désormais plus que douteuse. Des études évaluant le laquinimod dans d’autres indications, telles que la SEP primaire progressive ou la chorée de Huntington, sont toujours en cours. Nous verrons si la substance active y est plus convaincante.
Le profil de sécurité de 0,6 mg/d de laquinimod dans CONCERTO était dans la fourchette de tolérance : Les céphalées, la rhinopharyngite, les douleurs dorsales et l’arthralgie ont été fréquentes. Dans l’ensemble, les auteurs n’ont pas vu de difficultés ou de préoccupations majeures liées à l’utilisation du médicament. Cependant, des considérations de sécurité, principalement de nature cardiovasculaire, ont motivé la fermeture anticipée du bras le plus fortement dosé en 2016. Il reste donc à voir par quelles voies tortueuses le développement de la substance active se poursuivra.
Le fingolimod convainc aussi chez les enfants
Les études cliniques sur des populations pédiatriques sont généralement rares. C’est pourquoi l’étude randomisée et contrôlée PARADIGMS, qui a évalué le fingolimod chez des patients atteints de RRMS âgés de 10 à 17 ans, constitue une exception notable. Il s’agit de la toute première étude de phase III évaluant un traitement modificateur de la maladie de la SEP chez des patients en bas âge. En conséquence, les résultats ont suscité un large intérêt lors du congrès ECTRIMS/ACTRIMS. En effet, bien qu’ils soient rares, les patients qui développent une SEP avant l’âge de 18 ans existent bel et bien. On estime que 3 à 5 % des personnes atteintes de SEP sont concernées. Dans ce cas, le taux de poussée est nettement plus élevé, de deux à trois fois par rapport à la population adulte. Ils risquent de devenir handicapés plus tôt que les patients adultes atteints de SEP.
Le fingolimod, qui a montré une réduction considérable du taux annuel de poussées dans les études FREEDOMS (mais précisément chez les adultes), peut-il aider dans ce cas ? Et à quel prix ce bénéfice est-il obtenu, c’est-à-dire à quels effets secondaires faut-il s’attendre dans la population pédiatrique ? Des questions passionnantes et très pertinentes, car il n’existe actuellement aucun traitement basé sur des preuves pour la population pédiatrique. Il n’existe tout simplement pas d’études cliniques randomisées et contrôlées qui permettraient de poser une indication claire. Avec PARADIGMS, cela devrait changer.
Le fingolimod adapté au poids corporel (0,25-0,5 mg) a été comparé à l’interféron bêta-1a intramusculaire (30 µg/semaine), dont les données publiées, limitées selon l’information professionnelle, indiquent que le profil de sécurité chez les adolescents âgés de 12 à 18 ans est identique à celui des adultes. Les 215 patients avaient eu au moins une poussée au cours de l’année précédente ou deux poussées au cours des deux dernières années, ou présentaient des lésions IRM enrichies en gadolinium dans les six mois précédant la randomisation. La phase en aveugle de l’étude dure jusqu’à deux ans et la phase “open-label” cinq ans de plus.
Le critère d’évaluation principal a montré une réduction relative de 82% du risque annuel de poussées (relevé sur une période allant jusqu’à deux ans de traitement) : 0,67 vs 0,12, (p<0,001). Le délai avant la première poussée a été prolongé, 39% sous IFN et 86% sous fingolimod n’ont pas eu de poussée après deux ans. L’imagerie a également montré des réductions significatives des nouvelles lésions T2 ou des lésions qui s’agrandissent, ainsi que des lésions qui s’enrichissent en gadolinium. La perte de volume cérébral était plus faible après deux ans : -0,80 vs -0,48 (p=0,014). Enfin, un effet significatif a été observé sur le délai de progression du handicap sur trois mois.
En résumé, il s’agit d’un succès sur toute la ligne. L’extension de l’autorisation de mise sur le marché devrait permettre d’y parvenir. Mais qu’en est-il des effets secondaires ? Les événements indésirables graves ont été plus nombreux sous fingolimod que sous IFN (18%, soit environ le double). Il s’agissait notamment de crises d’épilepsie (4 cas), d’une leucopénie (2 cas), d’une agranulocytose (1 cas) et d’un bloc AV du 2e degré (1 cas). Cependant, les événements indésirables réguliers étaient plus fréquents sous IFN.
Dans l’ensemble, selon les auteurs de l’étude, le profil d’innocuité s’est avéré cohérent avec celui des études menées chez les adultes – une conclusion très importante qui rend l’utilisation de la substance active judicieuse chez les enfants et les adolescents également.
Source : 7e ECTRIMS-ACTRIMS 2017, 25-28 octobre 2017, Paris (F)
