Les lignes directrices doivent aider à introduire des normes uniformes en formulant des recommandations basées sur des données probantes concernant le diagnostic, le traitement et le suivi. Lors de la réunion annuelle des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale (DÖSGHO), des modifications ont été présentées dans la ligne directrice S3 allemande sur le carcinome des cellules rénales. Une mise à jour a également été faite pour le traitement du myélome multiple, avec un focus sur l’algorithme thérapeutique et la place de la transplantation de cellules souches à l’ère des nouvelles substances.
Recommandation actualisée pour le traitement de deuxième ligne du carcinome des cellules rénales
La nouvelle ligne directrice S3 sur le diagnostic, le traitement et le suivi du carcinome rénal, publiée en septembre 2015, a pris position sur 43 questions clés, dont 5 questions clés sur la thérapie systémique. Des recherches de novo effectuées entre 2002 et 2013 ont permis de répondre à quatre de ces questions concernant les substances utilisées en première ligne, en deuxième ligne, les séquences thérapeutiques et les thérapies combinées. Pour le traitement médicamenteux, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) étaient disponibles au moment de la rédaction de la ligne directrice. 1ère génération (sunitinib, pazopanib, sorafenib), le 2ème génération (axitinib) ainsi que des inhibiteurs de mTOR (temsirolimus, évérolimus) sont disponibles. Aujourd’hui, parmi les substances autorisées, le nivolumab, un inhibiteur de PD1, ainsi que les ITK du Viktor Grünwald, de la Faculté de médecine de Hanovre, a fait remarquer que le lenvatinib et le cabozantinib de 3e génération constituent l’arsenal thérapeutique du carcinome rénal.
Le nivolumab a été approuvé en mars 2016 sur la base d’une étude en tête de série contre l’évérolimus chez des patients atteints de carcinome rénal avancé après une ou deux lignes de traitement antérieures [1]. Avec le nivolumab, le risque de décès a été significativement réduit de 27% (p=0,002). Le cabozantinib a également été évalué en tête de liste contre l’évérolimus dans le carcinome avancé des cellules rénales après au moins un traitement préalable [2]. Le risque de décès a été significativement réduit de 34% (p<0,0001). Le cabozantinib a été approuvé en septembre 2016 pour le traitement du carcinome des cellules rénales.
En septembre 2016 également, l’autorisation de mise sur le marché de l’association lenvatinib plus évérolimus a été obtenue sur la base des résultats d’une étude de phase II dans le traitement de deuxième ligne. L’association a été évaluée dans une étude à trois bras contre l’évérolimus seul et le lenvatinib seul et a obtenu une réduction du risque de décès de 60% (p=0,0005) et 34% (p=0,12) respectivement par rapport aux monothérapies [3]. La réponse a été de 25% (nivolumab) vs 6%, 17% (cabozantinib) vs 3% et 35% (lenvatinib/évérolimus) vs 0% dans les trois études comparées à l’évérolimus en monothérapie.
Selon les nouvelles recommandations de 2016, le traitement de deuxième ligne après l’échec d’un traitement à base de VEGF doit consister en nivolumab ou en cabozantinib. Une séquence spécifique de substances ne peut pas être recommandée, a déclaré Grünwald. En cas d’échec de l’une des deux substances, il est possible de passer à l’autre. Après l’échec d’un inhibiteur du VEGF, le lenvatinib plus évérolimus peut également être utilisé comme traitement de deuxième ligne. La recommandation pour l’évérolimus après l’échec d’au moins un inhibiteur du VEGF a été atténuée de “devrait” à “peut”. De même, l’utilisation de l’axitinib après le sunitinib ou les cytokines est passée d’une recommandation “devrait” à une recommandation “peut”. Ainsi, les recommandations thérapeutiques actuelles pour la deuxième ligne après cytokines prévoient l’axitinib comme standard et le pazopanib ou le sorafénib comme option, après échec du VEGF le nivolumab ou le cabozantinib comme standard et l’axitinib (après le sunitinib), le lenvatinib/évérolimus ou l’évérolimus comme option et après temsirolimus l’axitinib, le cabozantinib, le pazopanib, le sorafénib ou le sunitinib. Les thérapies combinées, à l’exception de la combinaison de lenvatinib et d’évérolimus, ne doivent être utilisées que dans le cadre d’études cliniques.
Selon les recommandations modifiées, le changement de traitement ne devrait intervenir qu’après une progression documentée et confirmée, car les inhibiteurs de point de contrôle peuvent entraîner une augmentation transitoire de la taille pendant la première phase du traitement. Cela influence également la gestion du traitement : pour éviter la pseudo-progression, le premier contrôle de la tumeur avec les inhibiteurs de point de contrôle ne devrait avoir lieu qu’après 12 semaines. Parmi les autres traitements systémiques en cours, l’imagerie en coupe reste recommandée toutes les 6 à 12 semaines. Chez les patients présentant peu de symptômes, un bon état général (ECOG PS 0-1) et une bonne tolérance, la progression sous nivolumab doit être confirmée par un suivi. Une nouvelle recommandation a été ajoutée concernant la gestion des effets secondaires liés à l’immunité : les patients recevant du nivolumab doivent être suivis de près et jusqu’à 12 mois après la fin du traitement pour détecter les effets secondaires liés à l’immunité. Si des effets secondaires liés à l’immunothérapie apparaissent, ils doivent être traités immédiatement.
Paradigmes thérapeutiques nouveaux et permanents dans le myélome multiple
Une discussion sur le myélome multiple concerne les patients plus jeunes et éligibles à la transplantation, pour lesquels de nouvelles substances pourraient éventuellement remplacer la chimiothérapie à haute dose (HD) plus la transplantation de cellules souches autologues (TCSA) comme traitement standard, a fait remarquer le professeur Hermann Einsele, de l’hôpital universitaire de Würzburg. Les arguments tumoraux en faveur d’une HD+ASZT précoce sont l’effet limité des nouvelles substances sur les cellules myélomateuses et la grande instabilité génétique de la maladie. Ainsi, le traitement entraîne de nouvelles mutations ainsi que des modifications chromosomiques, mais aussi la sélection de clones résistants, a expliqué Einsele. Selon lui, si l’on veut obtenir une absence de maladie à long terme, il est préférable de mettre en place un traitement intensif à un stade précoce afin d’obtenir des rémissions profondes. Par conséquent, chez les patients <70-75 ans sans comorbidités importantes, la HD+ASZT reste le traitement de première ligne de choix. Toutefois, le succès du traitement peut être amélioré par une HD en tandem suivie d’une consolidation ou d’un traitement d’entretien.
Dans les situations de récidive/réfractaire, il existe des structures cibles attrayantes qui peuvent être attaquées par de nouveaux médicaments, a expliqué le professeur Christoph Driessen, de l’hôpital cantonal de St. Le nombre de nouveaux médicaments (carfilzomib, daratumumab, elotuzumab, ixazomib, panobinostat, pomalidomide) et les possibilités de combinaison rendent toutefois le champ très confus. Driessen a donc classé les options thérapeutiques en fonction du stade de la maladie et du nombre de traitements antérieurs, ainsi que de l’état général du patient ou du nombre raisonnable de contacts hebdomadaires avec l’hôpital. (Tab.1). Les patients sensibles au traitement et en mauvais état général pourraient donc être traités par lénalidomide plus dexaméthasone (Rd) et éventuellement ixazomib ; pour les patients réfractaires en mauvais état général, on pourrait envisager pomalidomide plus dexaméthasone ou cyclophosphamide plus dexaméthasone. Les patients dont l’état général est moyen et qui pourraient raisonnablement bénéficier d’un contact par semaine pourraient recevoir Rd en association avec l’élotuzumab ou le daratumumab et le bortézomib plus dexaméthasone (Vd) dans le cas d’une maladie sensible au traitement. En cas de maladie réfractaire, on peut utiliser le pomalidomide/cyclophosphamide/dexaméthasone, une monothérapie par daratumumab, Vd ou bendamustine. Pour les patients en forme et sensibles au traitement, les thérapies de choix seraient l’ASZT, le Vd, le daratumumab plus Vd, le carfilozmib plus dexaméthasone (Kd) ou le carfilzomib plus Rd et, en cas de situation réfractaire, le Vd plus panobinostat.
Source : Congrès annuel des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale, 14-18 octobre 2016, Leipzig
Littérature :
- Motzer RJ, et al : Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015 ; 373 : 1803-1813.
- Choueiri TK, et al : Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma (METEOR) : final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016 ; 17 : 917-927.
- Motzer RJ, et al : Lenvatinib, everolimus, et la combinaison chez les patients atteints de carcinome rénal métastatique : un essai randomisé, phase 2, en ouvert, multicentrique. Lancet Oncol 2015 ; 16 : 1473-1482.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(7-8) : 24-26
