Quelles sont les nouvelles options thérapeutiques ?

L’augmentation significative des moyens thérapeutiques disponibles pour le CRPC est encourageante. Le maintien de la qualité de vie avec une réduction des complications spécifiques à la tumeur devrait être au centre de tout traitement. En raison de la complexité et du manque de données comparatives, les directives actuelles de l’EAU recommandent généralement une approche multidisciplinaire pour les patients atteints de mCRPC et donc la présentation à un tumor board.

Le cancer de la prostate (PCa) est une entité tumorale hétérogène qui regroupe à la fois des tumeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital et des tumeurs dont l’évolution est très agressive et létale. Alors que les tumeurs non significatives sont surveillées par le biais d’une surveillance active, les formes localisées font l’objet d’une approche active telle que la chirurgie radicale ou la radiothérapie [1,2]. Les tumeurs agressives (récidives) sont plus problématiques sur le plan thérapeutique, car elles évoluent de manière dynamique entre le moment du diagnostic et le décès lié à la tumeur en termes de clinique (localisée vs. localement avancée), de statut hormonal (sensible à la castration vs. réfractaire) et de présence de métastases (M0 vs. M+) [3].

Du PCa hormonal au CRPC

Un à trois ans après le début du traitement antihormonal (ADT), une résistance au traitement se développe avec une progression de la tumeur. L’axe hormonal reste essentiel à ce stade [4], d’où le changement de nom : Le PCa “réfractaire aux hormones” est devenu le PCa “réfractaire à la castration” (CRPC) [1]. Selon l’European Association of Urology, on parle de CRPC lorsque le taux de testostérone est au niveau de la castration, que le taux de PSA augmente à trois reprises à au moins une semaine d’intervalle, deux valeurs devant être supérieures d’au moins 50% au nadir, et que la valeur maximale >2 ng/ml – ou en cas de survenue de plus de deux nouvelles lésions osseuses ainsi qu’en cas de progression d’une lésion des tissus mous [2].

Le CRPC est considéré comme un stade terminal très agressif et incurable, avec un risque élevé de complications spécifiques à la tumeur et de décès liés à la tumeur. Le défi thérapeutique réside dans les changements moléculaires complexes de la tumeur sensible à la castration à la tumeur réfractaire, y compris les changements dépendants et indépendants du récepteur des androgènes (AR).

Changements liés à l’AR

Hypersensibilité aux androgènes/amplification de l’AR : des taux de transcription de l’ARNm plus élevés et une meilleure stabilisation de l’ARNm et des protéines conduisent à une amplification accrue de l’AR et donc à un avantage sélectif en termes de survie [5,6].

Synthèse intracrânienne d’androgènes : auto-approvisionnement en androgènes par une conversion accrue de la testostérone en DHT (via une concentration accrue de 5-α-réductase). Les lignées cellulaires CRPC sont capables de synthétiser des androgènes à partir du cholestérol, par exemple, grâce à une expression accrue de tous les gènes de synthèse [7,8].

Activation AR indépendante du ligand : les mutations augmentent la capacité d’activation des androgènes surrénaliens, des œstrogènes, du cortisol et même des antagonistes AR. Des mutations du site de liaison des corégulateurs et des variantes d’épissage AR (AR 3, 4 et 5) peuvent même conduire à l’activation de l’AR sans aucun ligand [9–11].

Activation du RA par des facteurs de croissance, des cytokines et des récepteurs tyrosine kinases : Les facteurs de croissance (IGF-1, EGF) ou les cytokines (IL6) activent le RA et d’autres voies oncogéniques telles que RAS, RAF ou MAPK, et donc la croissance tumorale. Les tyrosines kinases comme ERBB2 activent également l’AR via MAPK et PI3K/AKT [12].

Changements indépendants de l’AR

surexpression et activation de protéines anti-apoptotiques : BCL2, clusterine, Hsp27 et TP53INP1 bloquent et contournent les stimuli apoptotiques générés par la privation d’androgènes [12–15].

Mutation/désactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (PTEN, RB, p53) : La perte de PTEN entraîne l’activation de l’AR via la voie PI3K/AKT et, par ce biais, des effets indépendants de l’AR tels que la réduction de l’apoptose et de la croissance cellulaire. Les mutations de RB1/p53 se traduisent par une prolifération cellulaire ab- et indépendante de l’AR [12,16,17].

MicroARNs (miARNs) : Pour les oncomiRs miR-221/222, une upregulation a été décrite, qui est inversement corrélée à l’expression de l’inhibiteur de cycle cellulaire p27. Pour miR-21, -141 et -221/222, une régulation directe et indirecte de l’AR a été démontrée, ce qui se traduit par une influence sur le cycle cellulaire, l’apoptose ainsi que la métastase. L’expression de l’anti-OncomiR-34 est dépendante du répresseur tumoral p53 et résulte en l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose via une régulation négative de BCl2 et CyclinD1 [18–21].

Nouvelles molécules pour le traitement du CRPC

L’objectif de tout traitement à ce stade palliatif est de réduire les complications liées à la tumeur tout en préservant la qualité de vie et en prolongeant la survie globale. Il y a quelques années encore, la chimiothérapie par docetaxel était le principal traitement disponible. Cependant, sur la base des mécanismes de résistance susmentionnés, plusieurs nouvelles substances ont été développées à ce jour avec différentes cibles (Fig. 1).

Nouvelles substances anti-androgènes

Enzalutamide : L’enzalutamide (^Xtandi®) est un antagoniste AR oral sélectif qui inhibe l’activation AR, la translocation nucléaire et l’interaction avec les gènes dépendant des androgènes. Dans l’étude AFFIRM, 1199 patients atteints de CRPC en progression après le docetaxel ont été randomisés pour recevoir l’enzalutamide (160 mg) ou un placebo. La survie globale a montré un avantage de 18,4 mois contre 13,6 mois (HR 0,63 ; p<0,0001), correspondant à une réduction du risque de mortalité de 37% [22]. Dans l’étude PREVAIL portant sur 1 717 patients atteints de mCRPC et recevant du docétaxel, une analyse intermédiaire a été effectuée après 540 décès, montrant une réduction de 29% de la mortalité due à l’enzalutamide (HR 0,71 ; p<0,0001) – ainsi qu’une réduction de 81% du risque de progression radiographique ou de décès, dans les deux cas contre placebo. Les effets secondaires étaient principalement la fatigue, la diarrhée et les bouffées de chaleur [23].

Abiratérone : en tant qu’inhibiteur du CYP17, l’abiratérone (^Zytiga®) inhibe la biosynthèse des androgènes dans les glandes surrénales, les testicules mais aussi les cellules tumorales elles-mêmes. L’effet a été démontré dans deux études de phase III dans lesquelles l’abiratérone a été testée contre placebo à la fois après (COU-AA-301) [24] et avant (COU-AA-302) [25] le traitement par docétaxel. Après chimiothérapie, les patients traités par abiratérone ont montré une survie significativement plus longue de 4,6 mois (HR 0,74). Une amélioration significative de la PFS a été démontrée avant la chimiothérapie. L’étude a été interrompue prématurément en raison des données positives. Après un suivi de plus de quatre ans, une réduction de 19 pour cent du risque de mortalité (34,7 vs. 30,3 mois ; HR 0,81 ; p=0,0033) a été observée pour le groupe abiratérone [26].

Produits chimiothérapeutiques

Docetaxel : le docetaxel (^Taxotere®) 75 mg/m2 toutes les trois semaines est le traitement de référence du mCRPC depuis l’étude Tax327. Le docétaxel 50 mg/m2 toutes les deux semaines a moins d’effets secondaires, sans être inférieur à l’administration toutes les trois semaines en termes de délai d’échec du traitement [27,28].

Cabazitaxel : le cabazitaxel (^Jevtana®) est un taxane qui se lie à la tubuline et qui a une faible affinité pour la p-glycoprotéine (efflux de médicaments). L’étude TROPIC a porté sur 755 hommes ayant progressé après le docétaxel. Le cabazitaxel associé à la prednisone (10 mg/j) a montré une augmentation significative de la survie globale de 2,4 mois par rapport à la mitoxantrone. Les principaux effets secondaires sont la suppression myélonique et la diarrhée [29].

Produits radiothérapeutiques

Alpharadine, radium223 : l’alpharadine, radium223, est un émetteur alpha avec une faible profondeur de pénétration (<100 μm) et une demi-vie de 11,4 jours. Il est stocké à la place du calcium et provoque des cassures double brin de l’ADN dans les métastases osseuses. Dans l’étude de phase III ALSYMPCA, plus de 900 patients atteints de mCRPC osseux symptomatique, qui avaient déjà reçu un traitement par docétaxel ou qui n’étaient pas éligibles à un tel traitement, ont reçu soit six injections i.v. de Ra223 à quatre semaines d’intervalle, soit un placebo. Il en résulte un avantage de survie globale pour Ra223 de 30%, (HR 0,699 ; p=0,0022) et un délai prolongé jusqu’au premier SRE de 34% (HR 0,66 ; p<0,001 [30]).

Immunothérapie

Sipuleucel-T : des cellules sanguines mononucléées sont isolées par leucophérèse, puis incubées et réinjectées avec une protéine recombinante contenant de la phosphatase acide spécifique de la prostate et du GM-CSF. L’étude pivot IMPACT a montré une réduction de 22,5 pour cent du risque de mortalité avec Sipuleucel-T (HR 0,78 ; p=0,03) et une augmentation significative de la survie de 4,1 mois [31]. Bien que l’autorisation de mise sur le marché ait été accordée aux États-Unis, il convient de noter que dans le groupe témoin, les cellules sanguines mononucléaires n’ont pas été réinjectées, ce qui peut avoir entraîné un affaiblissement du système immunitaire.

Thérapie osseuse

En cas de métastases osseuses, un traitement préventif par dénosumab ou bisphosphonate doit être mis en place. Le cas échéant, des traitements complémentaires allant des analgésiques aux interventions telles que la radiothérapie palliative ou la chirurgie doivent être mis en place afin d’éviter une réduction de la qualité de vie [1].

Déroulement de la thérapie

L’agressivité du traitement doit être adaptée à la situation individuelle globale du patient – notamment dans le but d’améliorer sa qualité de vie. La meilleure séquence des nouvelles modalités de traitement n’est pas claire.

Traitement de première ligne du CRPC

Le moment optimal pour commencer le traitement n’est pas clair. Un traitement est indiqué en cas de mCRPC symptomatique, de doublement rapide du taux de PSA (<2 mois) et d’apparition de (nouvelles) métastases viscérales [32].

PCa hormono-sensible et métastasé : en raison de l’actualité, il convient d’évoquer brièvement l’étude CHAARTED (Chemo HormonalTherapy Versus Androgen Ablation Randomized Trialfor Extensive Diseasein Prostate Cancer). Actuellement, l’ADT constitue le traitement de référence du cancer de la prostate métastatique mais hormono-sensible. Ce standard a été comparé dans l’étude CHAARTED à la combinaison d’ADT plus un maximum de six cycles de chimiothérapie par docetaxel (75 mg/m2, trois fois par semaine). Les résultats montrent un avantage de survie statistiquement significatif de 17 mois pour la PFS et l’OS en faveur de la chimiothérapie-hormonothérapie combinée [33,34].

CRPC asymptomatique sans métastases (M0) avec PSA croissant : il s’agit d’un stade tumoral rare (environ 5%), pour lequel la question est plutôt de savoir si les métastases éventuelles n’ont pas été détectées par l’imagerie actuelle. En conséquence, un re-staging doit être effectué, le début optimal du traitement n’est pas clair. Si possible, ces patients devraient être inclus dans des études actuellement actives.

mCRPC asymptomatique ou peu symptomatique sans métastases viscérales : L’abiratérone ainsi que l’enzalutamide (en plus de l’ADT) peuvent être envisagés. Il n’existe pas de données comparatives directes ni de recommandations pour l’une ou l’autre des substances. Chez les patients ayant une faible réponse à l’ADT (moins de douze mois), une moins bonne réponse aux autres traitements antihormonaux a été observée et, par conséquent, le traitement de première ligne par docetaxel plutôt que par abiratérone est plutôt recommandé [35,36].

mCRPC symptomatique sans et avec métastases viscérales : Chez les patients symptomatiques sans métastases viscérales, un traitement par docétaxel doit être initié. En cas de métastases principalement osseuses, un traitement par alpharadin peut être envisagé. En présence de métastases viscérales, une chimiothérapie par docetaxel est recommandée [36].

Séquence thérapeutique/Traitement de seconde ligne du CRPC

Il n’existe pas de données claires sur la séquence optimale des différentes substances, mais des connaissances orientées dont il faut tenir compte.

Il n’existe pas d’étude comparant directement l’abiratérone avant et après le traitement par docétaxel. Les données peuvent uniquement être interpolées à partir de COU-AA-301 et COU-AA-302 et suggèrent une meilleure efficacité en termes de baisse du taux de PSA pour l’abiratérone avant la chimiothérapie. Inversement, des données indirectes indiquent qu’un traitement antérieur par abiratérone influence négativement un traitement ultérieur par docétaxel en termes de baisse du taux de PSA, mais aussi de SG. Le bénéfice en termes de survie observé dans COU-AA-302 a surtout été constaté chez les patients présentant peu de douleurs et un PSA ≤114 ng/mL, ce qui suggère un début précoce. Merseburger et al. concluent qu’il est préférable de commencer une chimiothérapie précoce chez les patients ne présentant pas ces variables [37]. Pour les patients présentant une progression rapide pendant ou peu de temps après (moins de trois mois) le traitement par docétaxel, Cathomas et al. recommandent d’utiliser un traitement de substitution. plutôt le début d’une chimiothérapie de seconde ligne avec le cabazitaxel [32]. Ce qui complique les choses, c’est la preuve d’une résistance croisée lors de l’utilisation de l’abiratérone et de l’enzalutamide, ce qui signifie une moins bonne réponse clinique de chaque administration secondaire, ainsi que la preuve d’une résistance croisée entre ces substances et les taxanes [38].

Biomarqueurs, suivi et changement de traitement

Il n’existe actuellement aucun biomarqueur permettant de prédire si les patients atteints de mCRPC répondent mieux à une chimiothérapie par taxanes ou à une hormonothérapie. Il reste à voir dans quelle mesure les approches actuelles, telles que les cellules tumorales circulantes, pourraient être utiles. Des données récentes montrent que, par exemple, le variant 7 de l’AR dans CTC est associé à une résistance à l’abiratérone et à l’enzalutamide [39]. Le suivi du traitement par contrôle du taux de PSA est difficile en raison des fluctuations du taux de PSA décrites sous les médicaments modernes, voire d’une absence de réaction en cas de traitement par alpharadine ou immunothérapie. En principe, un changement de traitement ne devrait pas être effectué sur la seule base d’une augmentation du taux de PSA, mais uniquement si, par exemple, une progression radiologique et/ou une progression de la maladie aggravant le TCA s’y ajoute [35].

Nouvelles substances

De nombreuses nouvelles substances sont testées expérimentalement, qui reprennent les modifications dépendantes et indépendantes de l’AR mentionnées ci-dessus. Leur description dépassant le cadre de cette revue, nous vous renvoyons au résumé “Targeting the adaptive molecular landscape of castration-resistant prostate cancer” [40].

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