Un antidote contre les inhibiteurs du facteur Xa fait de grands progrès dans les essais cliniques : Andexanet alfa. De nouveaux résultats ont été présentés au congrès de l’American College of Cardiology à San Diego : Selon ces derniers, l’antidote permet également d’obtenir une inversion rapide et presque complète de l’anticoagulation chez les patients sous rivaroxaban.
Aujourd’hui, des millions de personnes sont déjà traitées avec des inhibiteurs du facteur Xa et on peut supposer que le marché des anticoagulants va continuer à croître. Cela accroît également l’intérêt des fabricants à pouvoir enfin proposer des antidotes spécifiques efficaces contre les nouveaux anticoagulants oraux. On estime que, chaque année, environ 1 à 4 % des personnes traitées par des inhibiteurs du facteur Xa présentent des hémorragies graves et que, en outre, 1 % d’entre elles doivent subir une intervention chirurgicale d’urgence. Pour ces deux situations, un antidote spécifique est nécessaire de toute urgence pour inverser rapidement l’anticoagulation.
Une telle solution est promise par le nouvel antidote Andexanet alfa, qui agit comme une sorte de “leurre” pour les inhibiteurs du facteur Xa dans le sang. La molécule recombinante ressemble au facteur Xa humain (mais n’a pas sa fonction de coagulation). Il “attire” ainsi l’agent anticoagulant qui circule dans le sang et se lie à lui avec une grande affinité et de manière compétitive. L’inhibition de la coagulation est rapidement levée, car les inhibiteurs ne sont plus capables de se fixer sur le facteur Xa humain et de le bloquer. A l’avenir, Andexanet alfa devrait être utilisable à la fois à court terme par l’administration d’un bolus intraveineux et à plus long terme par l’adjonction d’une perfusion prolongée. Cela permet de l’utiliser dans différents scénarios cliniques.
Programme ANNEXA™
Le programme dit ANNEXA™ est composé de plusieurs études de phase III randomisées et contrôlées utilisant des critères d’évaluation acceptés par la FDA.
La première partie de l’étude ANNEXA-A, dans laquelle l’antidote a été testé contre l’apixaban chez 33 volontaires sains et dosé en un seul bolus intraveineux, a déjà permis de présenter un effet significatif (inversion de l’effet de l’apixaban d’environ 94% deux à cinq minutes après le bolus). La tolérance a été très bonne, seules trois réactions légères à la perfusion ont été observées. Début avril, le fabricant a annoncé que la deuxième partie de l’étude, dans laquelle Andexanet a été administré en bolus et en perfusion continue pour maintenir l’inversion de l’anticoagulation, a également atteint les critères d’évaluation fixés. L’effet s’est donc maintenu pendant les deux heures de perfusion continue.
A cela s’ajoutent quatre études de phase II distinctes menées sur des volontaires sains, qui ont également démontré que l’antidote inversait immédiatement et durablement l’effet des anticoagulants (outre l’apixaban et le rivaroxaban, l’edoxaban a également été testé). La tolérance a été bonne et aucun événement thrombotique n’est survenu chez les 140 participants au total.
Action comme antidote au rivaroxaban
Les résultats présentés au congrès de l’ACC concernent ANNEXA-R, une étude de phase III qui a évalué l’effet de l’antidote au rivaroxaban. Comme pour l’étude ANNEXA-A, le design est en deux parties avec une administration à court terme et à long terme. Dans la première partie, 41 volontaires en bonne santé âgés de 50 à 75 ans ont été inclus. Ils ont reçu du rivaroxaban 20 mg/j pendant quatre jours, puis – quatre heures après la dernière dose de rivaroxaban, c’est-à-dire au moment de la concentration plasmatique maximale (Cmax) – soit de l’Andexanet en bolus de 800 mg i.v., soit un placebo, dans un rapport de 2:1.
L’efficacité a été évaluée à l’aide de critères d’évaluation des biomarqueurs. Le critère d’évaluation principal était le niveau d’anti-facteur Xa deux à cinq minutes après le bolus (par rapport au pic avant l’administration du bolus). Les critères d’évaluation secondaires incluaient les concentrations plasmatiques de rivaroxaban non lié et les niveaux de génération de thrombine (déterminés par le potentiel de thrombine endogène [ETP]).
Inversion significative de l’anticoagulation
Au total, 27 patients ont reçu Andexanet et 14 personnes ont reçu un placebo. Le critère d’évaluation primaire a été atteint avec une forte signification statistique et en peu de temps – en outre, la substance a été bien tolérée. Concrètement, Andexanet a réduit l’activité du rivaroxaban de plus de 90% au point de mesure le plus bas. Un nombre significativement plus élevé de personnes ont atteint ce niveau le plus bas avec l’antidote (n=26) qu’avec le placebo (n=0), p<0,0001. Le rivaroxaban non lié a également été réduit de manière hautement significative dans le sang par rapport au placebo. L’ETP, quant à elle, a augmenté de manière significative avec l’antidote, atteignant le niveau normal de génération de thrombine chez 26 des 27 personnes dans les 10 minutes suivant le bolus. Il n’y a pas eu d’effets secondaires graves ou sévères ni d’événements thrombotiques.
Dans la deuxième partie d’ANNEXA-R, environ 40 personnes en bonne santé recevront soit un bolus d’Andexanet de 800 mg suivi d’une perfusion continue de 8 mg/min pendant 120 minutes, après la même phase initiale de rivaroxaban, soit un placebo. Les résultats devraient être publiés avant la fin de l’année.
Étude de confirmation en cours
Dans le cadre de la demande d’autorisation de mise sur le marché accélérée prévue pour fin 2015, une étude de phase IV est également en cours pour évaluer les résultats cliniques d’Andexanet chez les patients souffrant d’hémorragies aiguës graves. En raison de l’inversion immédiate et presque complète de l’anticoagulation dans ANNEXA-A et ANNEXA-R, on peut fortement supposer que l’andexanet sera le premier antidote universel spécifique à obtenir une autorisation de mise sur le marché contre les inhibiteurs du facteur Xa. Il a déjà obtenu le statut de médicament orphelin fin février 2015.
Source : American College of Cardiology 14-16 mars 2015, San Diego
CARDIOVASC 2015 ; 14(3) : 34-35
