L'ibrutinib n'est pas le seul à attirer l'attention

Pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique réfractaire ou récidivante, plusieurs molécules sont actuellement à l’étude et donnent des résultats prometteurs. Lors du congrès de l’EHA à Milan, les discussions ont principalement porté sur l’ibrutinib, un inhibiteur de kinase, et sur l’ABT-199, un inhibiteur de BCL-2. Les deux présentent des taux de réponse élevés avec un profil de sécurité contrôlable.

(ag) Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le processus d’apoptose ne se déroule pas normalement. Les cellules CLL surexpriment la protéine BCL-2. BCL-2 est à son tour anti-apoptotique. La surexpression dans les cellules cancéreuses favorise donc la croissance tumorale et l’inhibition de BCL-2 pousse les cellules à l’apoptose. Les mimétiques BH3 inhibent en principe toutes les protéines BCL anti-apoptotiques qui expriment BH3. Cela conduit certes à l’apoptose, mais aussi dans des cellules que l’on souhaite en fait épargner (plaquettes, via BCL-XL). C’est pourquoi l’inhibiteur sélectif ABT-199 a été développé pour cibler uniquement les cellules cancéreuses exprimant BCL-2. Il s’agit donc d’un inhibiteur sélectif et puissant de BCL-2, étudié entre autres en monothérapie dans la LLC réfractaire ou récidivante. Les résultats préliminaires d’une telle étude de phase I, qui est toujours en cours, ont été présentés par le professeur John Seymour, MD, Melbourne, lors du congrès de l’EHA de cette année à Milan.

Il s’agissait principalement de données relatives à la sécurité et à la pharmacocinétique. En outre, la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour les études de phase II devraient être trouvées. Les données préliminaires d’efficacité étaient l’objectif secondaire de l’étude.

En avril, 105 patients avaient été inclus. En médiane, ils avaient déjà reçu quatre thérapies précédentes. 78 d’entre eux ont pu être évalués et ont obtenu des taux de réponse très élevés : Le taux de réponse global était d’environ 77, le taux de réponse complet d’environ 23%. Selon le professeur Seymour, cela est remarquable dans une population aussi fortement prétraitée, et l’efficacité était en outre indépendante du statut 17p. Comparé à l’ibrutinib, ABT-199 semble entraîner une destruction beaucoup plus rapide des cellules cancéreuses, même chez les patients atteints de LLC à haut risque, selon le professeur Seymour.
Une analyse préliminaire chez 11 des 18 patients ayant présenté une réponse complète n’a révélé aucun signe de maladie résiduelle chez six personnes et des signes mineurs chez quatre autres. Une disparition de la maladie résiduelle minimale a même été observée dans des sous-groupes à haut risque présentant une anomalie chromosomique del(17p), un gène de chaîne riche en immunoglobulines non muté (IGHV) et chez des patients dont la maladie est réfractaire à la fludarabine.

En outre, un taux de survie sans progression de 59% a été calculé pour les patients traités pendant deux ans avec au moins 400 mg d’ABT-199.

Risque accru de syndrome de lyse tumorale ?

Le syndrome de lyse tumorale (TLS) est une désintégration très rapide du tissu tumoral qui peut entraîner de graves troubles métaboliques en raison de l’augmentation du nombre de métabolites dans le sang. L’équipe du professeur Seymour a donc procédé à une escalade de la dose d’ABT-199 sous surveillance étroite (20 mg à la semaine 1 à 400 mg à la semaine 5).

Sept patients (7%) ont développé un TLS avant le régime d’escalade de dose, mais il n’y a plus eu de cas après l’introduction du nouveau régime. 400 mg est actuellement définie et étudiée comme la dose d’extension la plus sûre.

Selon le professeur Seymour, le profil d’innocuité à long terme est très bon, peu de patients ayant arrêté le médicament après les premières semaines en raison de toxicités. En avril, on comptait 37 interruptions au total, 22 en raison de la progression de la maladie, 12 en raison d’effets secondaires, 2 en raison de la possibilité d’une transplantation et 1 en raison de la nécessité d’un traitement par warfarine. Les effets secondaires les plus fréquents ont été les nausées, la diarrhée, la fatigue et l’anémie.
A l’avenir, de tels médicaments pourraient être combinés avec d’autres molécules ou anticorps afin d’améliorer encore les résultats, a-t-il ajouté. Des études de phase II et III sont en cours pour tester ABT-199 également en combinaison avec des anticorps anti-CD20 et la chimiothérapie standard.

Et où en est-on avec l’ibrutinib ?

Il y a également des nouvelles concernant l’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton qui bloque la voie de signalisation du récepteur des cellules B via le site de commutation de la kinase. Une étude internationale multicentrique de phase III (RESONATE) a évalué la monothérapie par rapport à l’ofatumumab, un anticorps anti-CD-20, chez des patients atteints de LLC réfractaire ou récidivante ou de lymphome lymphocytique (“small lymphocytic lymphoma”, SLL). 391 patients chez qui un ou plusieurs traitements antérieurs avaient été inefficaces ont été randomisés soit dans le groupe ibrutinib (420 mg/j jusqu’à la progression), soit dans le groupe ofatumumab (300/2000 mg en douze doses). Les résultats ont été présentés par le Dr Peter Hillmen, Leeds, lors du congrès de l’EHA. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression, les critères secondaires étant la survie globale, le taux de réponse et la sécurité.

Le groupe ibrutinib comprenait 195 personnes (avec une médiane de trois traitements antérieurs) et le groupe ofatumumab 196 personnes (avec une médiane de deux traitements antérieurs).
L’ibrutinib a significativement prolongé la survie sans progression par rapport à l’ofatumumab. Cela représentait une réduction de 78,5 % du risque de maladie progressive ou de décès dans le groupe ibrutinib.
La survie globale a également été significativement prolongée sous l’inhibiteur de kinase (les deux bras n’ont pas atteint la médiane, p=0,0049), ce qui représente une réduction du risque de 56,6%.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous ibrutinib (42,6 vs 4,1%, p<0,0001).
Les patients avec del(17p) ont également bénéficié d’un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale et de réponse.
L’ibrutinib a provoqué plus de diarrhées et de nausées que l’ofatumumab. La fibrillation auriculaire et les événements hémorragiques étaient également plus fréquents sous ibrutinib. Dans l’ensemble, les effets secondaires ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient toutefois à peu près aussi fréquents dans les deux bras.

Il a ajouté que le profil de sécurité était comparable à celui déjà connu [1], qu’il était facile à gérer et qu’il entraînait rarement des réductions de dose ou des interruptions. 86,2% dans le groupe ibrutinib poursuivent le traitement et 57 patients ont changé d’agent après avoir progressé dans le groupe ofatumumab. En conclusion, le Dr Hillmen a déclaré que l’ibrutinib présentait un avantage significatif pour les patients atteints de LLC/SLL réfractaire ou récidivante, quel que soit leur statut del(17p).

Source : Congrès EHA 2014, 12-15 juin 2014, Milan

Littérature :