Traitement stratifié des troubles bipolaires

La stratification des patients et des phases de traitement est une méthode importante pour traiter rapidement et efficacement les patients atteints de troubles bipolaires. Les taux de réponse relativement faibles et les longues phases de mise en place du traitement suggèrent que le potentiel de la stratification thérapeutique est particulièrement important dans le cas des troubles bipolaires. Les biomarqueurs permettront à l’avenir d’améliorer considérablement le diagnostic psychiatrique. Le potentiel de l’examen clinique psychiatrique est souvent sous-estimé. L’anamnèse et l’examen clinique fournissent des informations importantes pour le choix du meilleur traitement.

L’un des principaux objectifs du diagnostic médical est de prédire la réponse aux traitements. Dans le meilleur des cas, le diagnostic permet d’adapter le traitement à des processus pathologiques spécifiques. Le diagnostic psychiatrique actuel, qui n’est pas basé sur les causes et la physiopathologie, mais uniquement sur des symptômes relativement peu spécifiques, n’exploite que de manière limitée le potentiel des examens cliniques. Les phases d’essai et d’erreur souvent longues lors de l’ajustement du traitement et l’utilisation croissante de traitements combinés complexes reflètent probablement cette problématique. La recherche en psychiatrie déploie donc de grands efforts pour développer des tests permettant d’identifier des processus pathologiques spécifiques dans les troubles mentaux, afin que des traitements spécifiques puissent être mis au point et adaptés. Le terme de “médecine personnalisée” souvent utilisé dans ce contexte est plutôt trompeur, car il n’est pas possible, pour des raisons statistiques, d’adapter les thérapies à un seul individu sur la base de preuves scientifiques.

Le développement de méthodes d’examen clinique et de biomarqueurs améliorés ne débouchera donc pas sur des traitements spécifiques à chaque personne, mais sur une nouvelle classification ou une meilleure classification des troubles mentaux. Outre l’expression “médecine stratifiée”, le terme “médecine de précision” reflète relativement bien cette évolution de la recherche médicale.

Pourquoi un traitement stratifié pour les troubles bipolaires ?

Il existe un certain nombre d’indications selon lesquelles le diagnostic axé sur les symptômes est particulièrement imprécis dans le cas des troubles bipolaires. Par exemple, les directives internationales de traitement des maladies mentales courantes telles que la dépression unipolaire ou la schizophrénie sont nettement plus uniformes que celles concernant les troubles bipolaires, qui sont remarquablement contradictoires. Il existe notamment des différences considérables entre les directives nationales et internationales récemment publiées en matière de traitement de la dépression bipolaire [1]. Ces différences ne sont pas de nature subtile, mais concernent des décisions fondamentales, par exemple si la dépression bipolaire doit être traitée en premier lieu par une monothérapie ou par une thérapie combinée. Les recommandations concernant l’utilisation du lithium, de la lamotrigine et des antidépresseurs sont très divergentes. Même la quétiapine, qui présente des preuves d’efficacité relativement bonnes, n’est pas recommandée par toutes les lignes directrices comme traitement de première ligne.

Ces disparités reflètent les faibles taux de réponse moyens des monothérapies antidépressives et la nécessité fréquente de recourir à des thérapies combinées, qui n’ont pas fait l’objet d’études scientifiques suffisantes. En outre, les méthodes disponibles pour prédire les effets indésirables des médicaments (EI) dans les troubles bipolaires sont insuffisantes.

Le potentiel sous-estimé de l’examen clinique

La forte concentration de la recherche psychiatrique sur la génétique et la neurobiologie s’accompagne d’une négligence des méthodes d’investigation clinique. Les préoccupations légitimes concernant la fiabilité des diagnostics psychiatriques ont entraîné des déficits de validité clinique : L’examen psychiatrique dans les essais cliniques s’est de plus en plus réduit à un comptage de symptômes. Il ne faut pas oublier que la différence essentielle entre le trouble bipolaire psychotique sévère et la schizophrénie – si tant est qu’il y ait une telle différence essentielle – ne réside pas en premier lieu dans les symptômes cliniques, mais dans l’évolution de la maladie, avec la chute typique des performances cognitives dans la schizophrénie et l’absence de ce “pli” dans les troubles bipolaires.

En outre, le meilleur prédicteur disponible du succès du traitement des troubles bipolaires n’est pas un symptôme, ni un gène ou un biomarqueur, mais l’anamnèse : la réponse antérieure au traitement et/ou la preuve d’un traitement efficace chez des membres de la famille. De tels facteurs cliniques décisifs sont rarement pris en compte dans les grands essais thérapeutiques contrôlés.

En ce qui concerne le potentiel sous-estimé de l’évaluation clinique psychiatrique, il convient de se référer à la récente revue de Fava GA, et al. [2].

Amélioration des critères de diagnostic dans le DSM-5

Le DSM-5 prévoit les modifications suivantes des critères diagnostiques :

Les troubles bipolaires ne font plus partie de la catégorie “Mood Disorders”, mais forment une catégorie distincte “Bipolar and Related Disorders”.
Les épisodes mixtes doivent être abandonnés au profit d’un “Mixed Features Specifier”, qui peut être appliqué aux épisodes dépressifs, hypomaniaques et maniaques.
Les épisodes maniaques complets survenant sous traitement antidépresseur sont considérés comme suffisants pour poser le diagnostic de manie.
Un “Anxious Distress Specifier” permet de diagnostiquer les symptômes d’anxiété qui apparaissent souvent dans le trouble bipolaire.

En ce qui concerne le traitement stratifié, l’introduction d’un “spécificateur de caractéristiques mixtes” est particulièrement importante, car les épisodes mixtes sont particulièrement résistants au traitement et il existe des preuves que les épisodes mixtes répondent particulièrement bien aux antipsychotiques atypiques asénapine et olanzapine [3].
Les patients bipolaires présentant des symptômes d’anxiété prononcés sont plus susceptibles d’avoir une évolution chronique, un risque accru de dépendance à l’alcool et aux drogues et un risque accru de suicide. Un traitement complémentaire par benzodiazépines peut être utile.

Traitement aigu de la manie

Le type classique de traitement stratifié pour le trouble bipolaire ne se fait pas en fonction des caractéristiques de la personne, mais en fonction de la phase clinique. En cas de survenue d’épisodes maniaques, la médication antimaniaque doit être optimisée et la médication antidépressive réduite ou supprimée.

Des méta-analyses [4] montrent une bonne efficacité anti-maniaque pour la rispéridone, l’olanzapine, l’halopéridol, l’aripirazole, la quétiapine, le lithium et le valproate. L’olanzapine, la quétiapine et le lithium ont l’avantage d’avoir un bon effet prophylactique contre les récidives, ce qui permet d’éviter un changement de médicament après la disparition de la manie. La rispéridone et l’aripirazole ont l’avantage d’offrir une injection à libération prolongée pour la prévention des récidives médicamenteuses. L’asénapine est autorisée en Suisse en tant que substance antimaniaque (aux États-Unis et en Australie en plus pour la schizophrénie). Elle est comparable à l’olanzapine en termes d’efficacité et supérieure à l’olanzapine en termes de risque de développement d’un syndrome métabolique. L’asénapine est également particulièrement adaptée aux situations d’urgence, car elle est absorbée par voie orale et présente un début d’action rapide. En cas de manie agitée, la loxapine, administrée à l’aide d’un inhalateur, a un effet calmant particulièrement efficace [5]. Cependant, ce médicament n’est pas encore enregistré en Suisse. L’association d’un antipsychotique atypique avec du lithium ou du valproate est probablement la pharmacothérapie anti-maniaque la plus efficace, bien qu’il faille garder à l’esprit que la probabilité d’effets indésirables est plus élevée avec les traitements combinés qu’avec les monothérapies.

Traitement aigu de la dépression bipolaire

Les données relatives au traitement de la dépression bipolaire sont relativement contradictoires, ce qui indique qu’il est nécessaire de mener davantage de recherches dans ce domaine.
Aux États-Unis, la quétiapine, le traitement combiné olanzapine/fluoxétine et la lurasidone sont autorisés pour le traitement de la dépression bipolaire. La Société suisse des troubles bipolaires recommande [6] la quétiapine ou la quétiapine XR (posologie : 300-600 mg) [7] et le lithium comme traitement de première intention dans le traitement des épisodes dépressifs du trouble bipolaire I. Les patients atteints de ce type de trouble doivent être traités par des médicaments. L’antipsychotique atypique lurasidone, autorisé en Suisse pour la schizophrénie (aux États-Unis pour la schizophrénie et la dépression bipolaire), a montré une excellente efficacité dans la dépression bipolaire I dans plusieurs études, en monothérapie ou en association avec un stabilisateur de l’humeur [8,9]. En cas d’efficacité insuffisante d’une monothérapie, la majorité des directives de traitement recommandent l’association d’un antidépresseur. La lamotrigine n’est probablement efficace qu’en cas d’épisodes dépressifs majeurs.

Traitement d’entretien et prévention des récidives

La prise de médicaments à long terme est au cœur du traitement d’entretien et de la prévention des récidives, dont l’objectif est de parvenir à un équilibre de l’humeur. Le lithium, qui prévient les épisodes maniaques et dépressifs et a un effet antisocial, présente les meilleures preuves d’efficacité. L’effet du lithium est particulièrement prononcé dans les évolutions typiques avec des épisodes maniaques et dépressifs clairement distincts. Le valproate est considéré comme un traitement alternatif de premier choix, surtout dans les cas atypiques, mais il faut tenir compte de la tératogénicité potentielle du valproate.

La grande importance du traitement d’entretien et de la prévention des récidives dans les troubles bipolaires résulte du fait que la puissance d’action de la prophylaxie médicamenteuse est nettement plus grande que celle du traitement médicamenteux aigu. Cette différence correspond à l’observation clinique selon laquelle, en cas de rechute aiguë après l’arrêt d’un traitement prophylactique au lithium, l’effet du lithium est relativement faible. Il ne s’agit pas d’un problème spécifique au lithium et cela se produit avec tous les médicaments à action prophylactique. C’est pourquoi l’indication de l’arrêt d’une prophylaxie médicamenteuse doit être posée avec retenue et le plus grand soin.

Le concept de polarité pré-dominante

Le groupe de recherche dirigé par Eduardo Vieta à Barcelone a examiné et affiné le concept de polarité pré-dominante dans plusieurs études [10].
Il est basé sur l’observation clinique et naturaliste et indique qu’il existe trois groupes de stabilisation à long terme des troubles bipolaires.
est disponible :

Les patients bipolaires qui souffraient principalement d’épisodes et de symptômes dépressifs étaient en moyenne ceux qui bénéficiaient le plus de la lamotrigine et/ou de la quétiapine.
Les patients souffrant principalement d’épisodes et de symptômes hypomaniaques et maniaques ont été le mieux stabilisés par l’olanzapine, la rispéridone, la clozapine, le lithium et/ou l’acide valproïque.
Chez les patients souffrant de troubles bipolaires II, les antidépresseurs ont joué un rôle important dans la stabilité à long terme.

Bien que ces résultats ne soient pas issus d’études contrôlées, ils ont une pertinence clinique pratique.

Risque de suicide

Un risque accru de suicide est une caractéristique clinique importante pour la stratification du traitement des patients bipolaires. Les actes suicidaires surviennent principalement lors d’épisodes dépressifs ou mixtes. Un traitement réussi réduit indirectement le risque de suicide.

Le lithium a en outre un puissant effet antisuicide direct, réduisant de 80% [11] la probabilité de suicide dans les troubles affectifs. Cet effet existe indépendamment de l’effet stabilisateur de l’humeur et est probablement dû à l’inhibition des pulsions agressives. Le lithium réduit non seulement la fréquence, mais aussi la létalité des tentatives de suicide.

Stade de la maladie

Il est probable que le stade de la maladie joue un rôle beaucoup plus important dans le choix du traitement qu’on ne le pensait auparavant. Dans le cas des troubles affectifs, les facteurs de risque peuvent changer de manière spectaculaire au cours de l’évolution. Alors que les facteurs de stress psychosociaux font partie des principaux facteurs de risque dans les premières phases, leur importance diminue au fil de l’évolution et les facteurs neurobiologiques “endogènes” prennent de plus en plus d’importance. C’est un argument important en faveur d’une détection précoce des troubles bipolaires dans le but d’obtenir une rémission complète grâce à un traitement efficace.

L’importance du stade de la maladie a été étudiée, en particulier pour les thérapies psychosociales. Dans les phases antérieures, la psychoéducation et les psychothérapies classiques sont particulièrement efficaces. Pour les patients atteints d’évolutions chroniques longues, les psychothérapies qui améliorent spécifiquement les capacités cognitives semblent être une option importante [12].
L’implication des proches est une mesure thérapeutique extrêmement efficace à tous les stades de la maladie.

Biomarqueurs

Jusqu’à présent, les tests biologiques n’ont pas permis d’améliorer la pratique clinique. Il existe toutefois un certain nombre de résultats prometteurs. Les patients présentant des hyperintensités de la substance blanche et d’autres modifications neurotrophiques semblent particulièrement bien répondre au lithium. Une activité élevée dans le cortex préfrontal ventromédian prédisait une bonne réponse aux antidépresseurs et à la stimulation cérébrale profonde dans des études pilotes. Une activité cérébrale généralement réduite peut indiquer une hypothyroïdie clinique ou subclinique et prédire une bonne réponse à l’augmentation de l’hormone thyroïdienne. Il existe également des preuves préliminaires que les polymorphismes de certains gènes sont associés à l’effet des médicaments psychotropes : Gène XBP1 -> Acide valproïque ; gène BDNF -> Ltihium ; 5-HTTLPR -> Co-médication par ISRS.

Prof. Dr. med. Gregor Hasler

Littérature :

Samalin L, et al : Methodological differences between pharmacological treatment guidelines for bipolar disorder : what to do for the clinicians ? Compr Psychiatry 2013 ; 54 : 309-320.
Fava GA, et al : The Missing Link between Clinical States and Biomarkers in Mental Disorders. Psychother Psychosom 2014 ; 83 : 136-141.
Ouanes S, Chennoufi L, Cheour M : An update on the treatment of mixed bipolar states : what is new in 2013 ? J Affect Disord 2014 ; 158 : 53-55.
Cipriani A, et al : Efficacité et acceptabilité comparatives des médicaments antimaniques dans la manie aiguë : une méta-analyse à traitements multiples. Lancet 2011 ; 378 : 1306-1315.
Keating GM : Loxapine inhalation powder : a review of its use in the acute treatment of agitation in patients with bipolar disorder or schizophrenia. CNS Drugs 2013 ; 27 : 479-489.
Hasler G, et al : Recommandations de traitement pour les troubles bipolaires. Forum Med Suisse 2011 ; 11 : 308-313.
Calabrese JR, et al : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005 ; 162 : 1351-1360.
Loebel A, et al : Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression : a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014 ; 171 : 160-168.
Loebel A, et al : Lurasidone as adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression : a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014 ; 171 : 169-177.
Nivoli AM, et al : Stratégies de traitement en fonction des caractéristiques cliniques dans une étude de cohorte naturaliste de patients bipolaires : une analyse de la composante principale des options de traitement pharmacologique et biophysique à vie. Eur Neuropsychopharmacol 2013 ; 23 : 263-275.
Baldessarini RJ, et al : Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment : a metaanalytic review. Bipolar Disord 2006 ; 8 : 625-639.
Torrent C, et al : Efficacité de la remédiation fonctionnelle dans le trouble bipolaire : une étude multicentrique randomisée et contrôlée. Am J Psychiatry 2013 ; 170 : 852-859.