Selon les résultats préliminaires d’une vaste étude de phase III présentée au congrès ASCO de cette année, le bévacizumab et le cétuximab (en association avec FOLFOX ou FOLFIRI) présentent une efficacité similaire en termes de survie globale chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique sans mutation KRAS. Une spécification future des données concernant le statut all-RAS est toutefois nécessaire.
L’étude en question [1] a commencé dès 2004 et porte le nom de CALGB/SWOG-80405. Elle comprenait des patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) non traités auparavant, qui n’avaient pas encore été sélectionnés en fonction de leur statut KRAS au début de l’étude et qui pouvaient également recevoir une combinaison de bevacizumab et de cetuximab. Par la suite, le modèle a été complètement modifié pour inclure des patients présentant le type sauvage de KRAS (exon 2, codons 12 et 13) et le bras combiné susmentionné a été fermé. Après une première phase de stratification au cours de laquelle les médecins devaient choisir entre les deux régimes de chimiothérapie FOLFIRI et FOLFOX, la randomisation a porté sur le bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines plus chimiothérapie, n=559) ou le cétuximab (une fois 400 mg/m2, puis une fois 250 mg/m2 par semaine, plus chimiothérapie, n=578). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression, le décès, une toxicité insupportable ou une chirurgie curative. Des “vacances thérapeutiques” de quatre semaines étaient autorisées. Entre novembre 2005 et mars 2012, un total de 1137 patients ont été inclus (333 de la phase pré-corrective et 804 de la phase post-corrective). L’âge médian des patients était de 59 ans et la majorité (61%) était des hommes.
Des progrès importants ont été réalisés
“La survie globale a atteint un nouveau record : alors qu’il y a un peu plus de dix ans, on observait dans ce setting une survie globale médiane d’un peu plus de 21 mois, nous franchissons maintenant presque la barre des 30 mois (p= 0,34) aussi bien avec le bevacizumab et la chimiothérapie (29,04 mois) qu’avec le cetuximab et la chimiothérapie (29,93 mois). La survie sans progression dure 10,84 mois avec la combinaison bevacizumab et 10,45 mois avec la combinaison cetuximab (p=0,55)”, a déclaré Alan P. Venook, MD, San Francisco.
Mais en quoi les deux régimes de chimiothérapie différaient-ils l’un de l’autre ?
- FOLFOX + cetuximab a entraîné une survie globale médiane de 30,1 mois.
- FOLFOX + bevacizumab a entraîné une survie globale médiane de 26,9 mois.
On a donc observé une tendance à une meilleure efficacité de FOLFOX + cetuximab par rapport à FOLFOX + bevacizumab. Cependant, la différence entre les deux régimes n’était pas statistiquement significative (p=0,09). Cela vaut également pour l’association avec FOLFIRI (p-value ici : 0,28), bien que le nombre plus faible de participants dans les groupes FOLFIRI (26,6% de tous les patients contre 73,4% pour FOLFOX) ne permette pas de tirer des conclusions certaines, selon Venook.
- FOLFIRI + cetuximab a entraîné une survie globale médiane de 28,9 mois.
- FOLFIRI + bevacizumab a entraîné une survie globale médiane de 33,4 mois.
Selon les auteurs de l’étude, l’équivalence des deux bras est moins importante que l’allongement substantiel de la survie en général, qui établit un standard totalement nouveau et surtout élevé pour d’autres études dans le domaine du mCRC.
Pas encore de conclusion définitive possible
124 de tous les patients (10,9%) ont été considérés comme indemnes de la maladie après la chirurgie et le traitement de l’étude, avec des taux de survie supérieurs à 5,5 ans. “Il semble donc qu’il existe un certain nombre de patients atteints de mCRC qui peuvent être traités de manière exceptionnelle. C’est une nouvelle remarquable”, a déclaré l’orateur. “Les données actuelles sur la survie globale doivent toutefois être considérées comme provisoires, car cette première analyse du critère d’évaluation primaire de la survie globale n’a été réalisée que sur des patients présentant un KRAS de type sauvage (exon 2, codons 12 et 13)”. La conclusion finale de l’analyse ne sera possible qu’après l’évaluation des données de la population dite “all-RAS-wildtype”, c’est-à-dire une analyse RAS étendue de ces tumeurs (en plus du KRAS exon 2). a eu lieu. Les caractéristiques des patients doivent donc être différenciées et examinées plus avant. De nouvelles différences entre les groupes pourraient alors apparaître.
On sait actuellement que des mutations plus rares dans les exons 3 et 4 du gène KRAS et des mutations dans les exons 2, 3 et 4 du gène NRAS peuvent entraîner une résistance des tumeurs aux médicaments anti-EGFR. Dans l’ensemble, les mutations RAS ont été identifiées dans plusieurs études comme des biomarqueurs prédictifs négatifs d’un traitement anti-EGFR dans le mCRC. Les données disponibles et à venir doivent donc être interprétées dans le contexte de ces analyses récemment publiées (FIRE-3, PEAK, OPUS, PRIME, CRYSTAL).
Dans tous les cas, une évaluation précise des patients pour le traitement anti-EGFR est essentielle et le dépistage des mutations K-RAS ainsi que N-RAS est indispensable. En Suisse, le cétuximab est autorisé pour le traitement des patients atteints de mCRC exprimant l’EGFR et de type sauvage RAS, en association avec FOLFIRI ou FOLFOX ou en monothérapie, lorsqu’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan a échoué ou en cas d’intolérance à l’irinotécan.
“De plus, des données sur les taux de réponse ou la durée du traitement sont encore attendues. Toutes ces analyses doivent encore montrer quels sont les patients qui bénéficieront le plus de chaque traitement. D’après les données préliminaires, nous savons qu’il n’y a pas de grandes différences en termes de qualité de vie”, ajoute-t-il.
Aucun nouvel effet indésirable n’a été constaté : Les toxicités de grade 3 (ou plus) les plus fréquentes sous bevacizumab étaient l’hypertension (7%) et les événements gastro-intestinaux (2%). Pour le cétuximab, on a observé le plus souvent une diarrhée (11%) et une éruption cutanée ressemblant à de l’acné (7%). Seuls 29,6% de tous les patients ont dû arrêter le traitement en raison d’une progression.
Source : 50e réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), 30 mai – 3 juin 2014, Chicago
Littérature :
- Venook AP, et al : CALGB/SWOG 80405 : Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014 ; 32 : 5s (suppl ; abstr LBA3).
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(6) : 24-24
