Certains nouveaux médicaments et nouvelles techniques devraient améliorer le contrôle de la glycémie dans le diabète de type 1 et de type 2. En plus d’une bonne sélection de médicaments, une approche centrée sur le patient est essentielle. Il ne s’agit plus d’abaisser à tout prix l’HbA1c en dessous de 6,5%, mais de fixer un objectif thérapeutique individuel.
Le professeur Peter Diem, médecin-chef de la clinique d’endocrinologie, de diabétologie et de nutrition clinique à l’hôpital de l’Île à Berne, voit quelques approches nouvelles et intéressantes ou des améliorations des techniques existantes dans le traitement du diabète. Mais ces nouvelles stratégies et ce développement sont encore, pour la plupart, de la musique d’avenir. “Il ne faut plus pousser l’HbA1c en dessous de 6,5% pour tout le monde, mais l’adapter individuellement”, a déclaré le professeur Diem. Le document de synthèse “Management of Type-2 Diabetes” de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association of the Study of Diabetes (EASD) a récemment résumé la nouvelle stratégie [1].
L’objectif principal du contrôle du glucose reste : Un objectif d’HbA1c inférieur à 7% avec un glucose préprandial de 130 mg/dl et postprandial de moins de 180 mg/dl [2, 3]. Cela réduit le risque de complications microvasculaires [4]. Cependant, d’autres recommandations s’appliquent à certaines personnes : Ainsi, il convient d’ajuster plus strictement la glycémie à un objectif d’HbA1c compris entre 6,0 et 6,5% chez les patients dont le diabète est de courte durée, qui ont une longue espérance de vie et qui ne présentent pas de maladie cardiovasculaire significative. Des valeurs d’HbA1c moins strictes, comprises entre 7,5 et 8,0%, voire légèrement plus élevées, s’appliquent aux personnes âgées souffrant de maladies concomitantes ou à celles sujettes aux hypoglycémies.
“Le rapport risque/bénéfice doit être évalué individuellement pour chaque patient”, a déclaré le professeur Oliver Schnell, membre du comité exécutif du groupe d’étude sur le diabète et les maladies cardiovasculaires de l’EASD, lors du congrès de Paris (voir l’interview en page 27). “Il n’y a pas d’algorithme valable pour tous les patients”. Les souhaits et les attentes du patient devraient également être pris en compte dans la décision thérapeutique. Ulrich Keller, ancien médecin-chef de la clinique d’endocrinologie, de diabétologie et de nutrition clinique de l’Hôpital universitaire de Bâle et actuellement diabétologue en cabinet privé, “si le patient est diabétique depuis très longtemps et qu’il n’était pas bien équilibré, je choisis une cible moins agressive, car le bénéfice est ici très discutable”. Il cherche également à obtenir un taux d’HbA1c plus élevé chez les patients pour lesquels aucune hypoglycémie n’est souhaitable, par exemple les personnes âgées fragiles chez qui une chute pourrait entraîner de graves séquelles. Chez les jeunes patients dont la durée du diabète est courte, il convient toutefois de fixer une valeur cible d’HbA1c aussi basse que possible – “car chez eux, il est évidemment très important qu’ils ne développent pas de lésions microvasculaires consécutives”.
La base du traitement du diabète de type 2 reste la modification du mode de vie. Les recommandations thérapeutiques de l’ADA et de l’EASD sont basées sur une méta-analyse de 140 comparaisons tête-bêche et 26 études d’observation de traitements du diabète en monothérapie et en association [5].
La plupart des médicaments et des associations à deux réduisent la valeur cible de l’HbA1c d’environ 1% [6]. La metformine reste le traitement de première ligne du diabète de type 2. Si un deuxième médicament est nécessaire, le choix dépendra des besoins spécifiques du patient. On peut choisir entre cinq préparations différentes. Par exemple, si le patient perd du poids, les agonistes du GLP-1 ou les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être utilisés comme traitement add-on. Selon le Dr. med Martin Füchtenbusch, ils ont obtenu les mêmes résultats dans toutes les études. Si l’on veut faire attention aux coûts, il faut plutôt choisir les sulfonylurées comme deuxième préparation, conseille le professeur Keller. Si un troisième médicament est nécessaire, diverses combinaisons s’offrent à vous. Si le patient a un taux d’HbA1c supérieur à 10-12% au moment du diagnostic, on commencera généralement par améliorer le contrôle glycémique par une insulinothérapie avant de passer aux antidiabétiques oraux.
La chirurgie bariatrique améliore le diabète, mais les effets à long terme ne sont pas clairs
Pour les patients extrêmement obèses avec un mauvais contrôle du sucre, la chirurgie bariatrique pourrait être une option. Le diabète s’est nettement amélioré chez beaucoup d’entre eux : dans une étude européenne, deux ans après le début de l’étude, plus de 75% des patients opérés étaient en rémission, définie par un taux d’HbA1c <6,5% ou une glycémie à jeun <100 mg/dl. En revanche, aucune rémission n’a été observée chez les patients ayant reçu un traitement standard. Dans l’étude américaine, la rémission a été définie comme <6,0%, ce qui a été atteint par 12% des patients sous traitement standard et plus de 36% des patients opérés [7, 8]. Le professeur Diem met toutefois en garde contre une euphorie excessive : “Il n’est pas encore clair si les patients restent guéris du diabète à long terme”. En effet, dans certains cas, l’effet positif de l’opération semble disparaître [9, 10]. “En outre, nous ne savons pas encore si l’opération a un effet à long terme sur les événements cardiovasculaires”, ajoute le professeur Diem. En outre, on n’a pas encore suffisamment étudié si les personnes en surpoids “normal”, et pas seulement les personnes extrêmement obèses, peuvent bénéficier d’une chirurgie bariatrique et quel serait le rapport bénéfice/risque pour les adolescents ou les jeunes adultes.
Nouveaux médicaments avec un mécanisme d’action différent
Certaines nouvelles préparations pourraient être mises sur le marché dans les années à venir. Il s’agit d’une part des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2). Grâce à SGLT2, 90% du glucose est réabsorbé par les reins. Les inhibiteurs de SGLT2 augmentent l’excrétion de glucose dans les reins, réduisant ainsi le taux de glucose sanguin, indépendamment du taux d’insuline [11]. Cependant, l’Institut allemand pour la qualité et l’efficacité économique dans le domaine de la santé (IQWiG) a récemment déclaré qu’à ce jour, aucun bénéfice supplémentaire n’a été démontré pour la dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT2 autorisé dans l’UE et aux États-Unis, par rapport au traitement standard actuel [12]. D’autres inhibiteurs de SGLT2 en sont encore à des stades plus précoces de développement clinique [13]. Selon le professeur Keller, chaque nouvelle préparation doit être convaincante et meilleure que les précédentes. “Il pourrait bien convenir aux patients qui ne veulent absolument pas s’injecter d’insuline ou chez qui on veut éviter à tout prix l’hypoglycémie”. D’autres études sont en cours pour déterminer comment les inhibiteurs de SGLT-2 agissent sur le diabète de type 1. Les inhibiteurs de la DPP4 n’ont jusqu’à présent montré qu’un effet modéré chez les diabétiques de type 1 [14]. La linagliptine, un nouvel inhibiteur de la DPP-4, n’est éliminée qu’en petite partie par les reins et il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’insuffisance rénale [15].
Nouvelles approches via le glucagon, la glucokinase ou l’interleukine-1
Les noms similaires d’analogues du GLP-1, d’antagonistes des récepteurs du glucagon et d’activateurs de la glucokinase peuvent parfois prêter à confusion. Les nouveaux analogues du GLP-1 agissent plus longtemps que les précédents et ne doivent être administrés qu’une fois par jour ou par semaine. On essaie même de les implanter pour qu’ils agissent pendant des mois.
Les antagonistes des récepteurs du glucagon ne sont pas encore aussi développés. Chez les diabétiques de type 2 qui ont déjà une glycémie élevée en raison d’une résistance à l’insuline, le blocage du glucagon peut entraîner une diminution de la sécrétion hépatique de glucose et donc être utile sur le plan thérapeutique. Les nouveaux antagonistes des récepteurs du glucagon auraient de meilleures propriétés pharmacocinétiques que les molécules précédentes [16]. “En l’espace de douze semaines, le taux d’HbA1c a baissé de 1,5%”, rapporte le Dr Füchtenbusch du groupe de recherche sur le diabète du Helmholtz Zentrum de Munich. Il y aurait toutefois deux problèmes majeurs : D’une part, l’inhibition bloque la contre-régulation de l’hypoglycémie. D’autre part, l’organisme a besoin du récepteur du glucagon pour le métabolisme des graisses, afin d’amener les graisses à la bêta-oxydation. “Chez les patients, les triglycérides et le cholestérol ont parfois énormément augmenté et ils ont développé une stéatose hépatique, je suis donc très sceptique”, estime le Dr Füchtenbusch.
Les activateurs de glucokinase augmentent l’affinité de la glucokinase pour le glucose. Ils stimulent ainsi la sécrétion d’insuline et favorisent l’absorption du glucose par le foie et la métabolisation du sucre [17]. D’autres médicaments en sont à des stades de développement encore plus précoces [18]. Par exemple, le 264W94 bloque le transporteur d’acide biliaire dépendant du sodium apical (Asbt) dans l’intestin. Deux semaines après un traitement oral chez le rat, le 264W94 a augmenté l’excrétion d’acides biliaires dans les selles et donc le GLP-1 dans le sang. Les taux d’HbA1c et de glucose ont tous deux diminué [19]. Une autre approche consiste à utiliser des antagonistes des récepteurs de l’interleukine-1 à action anti-inflammatoire. L’inconvénient de la demi-vie courte devrait être amélioré par la fusion avec de l’albumine humaine recombinante [20].
De meilleures pompes à insuline et de nouvelles insulines
Grâce aux progrès technologiques, les pompes à insuline pour le diabète de type 1 fonctionnent aujourd’hui avec moins d’erreurs qu’auparavant et garantissent un meilleur contrôle de la glycémie [21]. Les pompes programmables les plus récentes permettent de calculer la quantité d’insuline nécessaire en bolus, de programmer le débit basal ou d’adapter automatiquement la quantité à des situations exceptionnelles telles que la maladie ou l’effort physique. Malgré cela, certains patients oublient d’appliquer leur bolus d’insuline avant le repas, ce qui entraîne une hyperglycémie postprandiale [22]. Les pompes à insuline patch sont de petits dispositifs auto-adhésifs sur la peau que l’on remplit d’insuline et que l’on porte directement sur le corps. Le dispositif (pod) administre des bolus et de l’insuline basale via une petite canule, conformément aux instructions que le patient programme dans un dispositif compagnon sans fil. L’avantage de la pompe à patch est que la canule n’est introduite qu’une seule fois à la fois. Diverses pompes à patch sont actuellement en cours de développement, certaines pouvant être contrôlées par téléphone portable.
Il existe également de nouvelles préparations ou techniques d’application pour les insulines. L’insuline à action ultra-longue Degludec (Tresiba®, autorisée au Japon) a amélioré la glycémie de manière similaire à l’insuline glargine à des doses d’insuline comparables. Il semble provoquer un peu moins souvent des hypoglycémies nocturnes. Il reste à voir si c’est également le cas dans l’utilisation quotidienne [23, 24]. Un spray d’insuline buccal a été étudié au cours des dernières années. Cependant, il est fréquent que les résultats n’aient pas pu être reproduits dans d’autres. De bonnes études randomisées manquent, un tel spray ne semble être autorisé qu’en Équateur à ce jour [25]. D’autres scientifiques tentent d’augmenter l’absorption de l’insuline à courte durée d’action afin qu’elle agisse encore plus rapidement. Pour l’InsuPad, cela se fait par la chaleur (38 ou 39,5 °C). Cela devrait augmenter la circulation sanguine et l’insuline devrait être absorbée plus rapidement dans le sang. Les petites études menées jusqu’à présent ont montré qu’il permettait de faire baisser le taux de glucose sanguin plus rapidement que sans le pad [26]. Il existe également d’autres techniques qui permettent à l’insuline d’agir plus rapidement, par exemple en ajoutant de la hyaluronidase aux insulines à action rapide ou de la vitamine D à l’insuline asparte, ou encore en utilisant la pégylation [27].
Vers un pancréas artificiel
Les diabétiques mesurent fréquemment leur glycémie, ce qui peut faire baisser le taux d’HbA1c [28–30]. Le patient et le médecin peuvent ainsi, par exemple, détecter les phases d’hypoglycémie et adapter la dose d’insuline. De nouveaux appareils d’autosurveillance de la glycémie (self-monitoring of blood glucose [SMBG]), qui devraient permettre des mesures plus précises, sont en cours de développement. En 2010, une étude a montré que 11 des 27 appareils ne fournissaient pas des résultats de mesure suffisamment précis [31]. Les moniteurs de glucose continus ( [CGM]) indiquent en permanence les taux de glucose des patients atteints de diabète de type 1. Il existe des signaux d’alarme qui permettent de détecter les écarts de concentration de glucose même pendant les phases où le patient ne mesure normalement pas sa glycémie, par exemple pendant son sommeil. Avec le CGM, le patient peut voir plus directement l’impact d’un changement de mode de vie sur sa glycémie [32, 33]. Les CGM peuvent réduire les périodes d’hypoglycémie ainsi que les fluctuations du glucose sanguin [34]. Jusqu’à présent, les CGM doivent être utilisés en combinaison avec la SMBG pour étalonner les valeurs mesurées avant de prendre une décision thérapeutique. La combinaison du CGM et de la perfusion continue d’insuline par pompe (continuous subcutaneous insulin infusion, [CSII]) [35] est actuellement considérée comme la méthode optimale de contrôle de la glycémie et d’administration d’insuline.
Un système complètement fermé, appelé pancréas artificiel, est encore mieux. Le patient porte deux appareils sur lui : le capteur mesure le taux de glucose et la pompe administre l’insuline. Un ordinateur – le pancréas artificiel – calcule la quantité d’insuline nécessaire. Les systèmes de “boucles fermées” sont testés dans des études où les systèmes ont obtenu de bons résultats [36, 37], mais ils ne sont pas encore utilisés dans la pratique. Certains problèmes subsistent, estime le professeur Diem. Il s’agirait d’une part de la précision de la mesure du glucose dans le tissu adipeux, et d’autre part, les insulines actuelles n’agissent généralement qu’après 15 à 40 minutes, période pendant laquelle la glycémie peut déjà changer, poursuit le professeur Diem. Les hyperglycémies dues à l’obstruction du cathéter ou à des calculs erronés effectués par des ordinateurs pourraient également être dangereuses.
Un vaccin pour les diabétiques de type 1
Le professeur Anette-Gabriele Ziegler, directrice de l’Institut de recherche sur le diabète du Centre Helmholtz de Munich, espère pouvoir protéger dans quelques années les bébés à haut risque de diabète de type 1 grâce à un vaccin. Dans une étude portant sur des enfants plus âgés présentant des signes de réaction auto-immune, la maladie a progressé plus lentement chez les enfants vaccinés que chez ceux ayant reçu un placebo [38, 39]. Actuellement, une étude supplémentaire est menée sur des enfants de 2 à 7 ans à haut risque de diabète [40]. “Si, comme nous l’espérons, le vaccin protège contre le diabète, nous envisageons de vacciner les bébés dans une prochaine étape”, explique le professeur Ziegler. “Nous savons que le système immunitaire est désorganisé plusieurs années avant l’apparition de la maladie et que nous devons donc intervenir très tôt avec un vaccin”.
Depuis des années, les chercheurs suivent deux autres approches pour traiter les diabétiques de type 1. D’une part, ils essaient de transférer des cellules souches à partir desquelles de nouvelles cellules bêta productrices d’insuline doivent se développer, d’autre part, ils transplantent des cellules pancréatiques ou bêta de personnes décédées. “Après les premières études, nous étions très euphoriques”, se souvient le professeur Diem. Mais on sait maintenant que les nouvelles cellules souches peuvent également être détruites par le diabète. “Et pour les transplantations, nous manquons de donneurs”, explique le professeur Diem. “Probablement que nous ne saurons pas avant 10 ou 20 ans laquelle des trois voies est la meilleure”.
Dr. med. Felicitas Witte
Bibliographie chez l’éditeur
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2013 ; 8(6) : 27-29
