Les maladies auto-immunes comme cause d'anémie

Démarrer le test CME

Les anémies sont un phénomène fréquent dans les soins médicaux de routine, dont les causes peuvent être multiples. L’anémie désigne une diminution du taux d’hémoglobine et d’hématocrite. La valeur seuil de l’hémoglobine est <12 g/dl (<7,44 mmol/l) chez les adultes de sexe féminin et <13 g/dl (<8,06 mmol/l) chez les adultes de sexe masculin. Pour l’hématocrite, la valeur seuil a été fixée à <38% chez les adultes de sexe féminin et à <42% chez les adultes de sexe masculin [1]. Une autre classification est ensuite effectuée sur la base du volume globulaire moyen (MCV) et de l’hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH). Dans cet article, nous nous intéresserons plus particulièrement aux maladies auto-immunes comme cause d’anémie.

Anémie microcytaire hypochrome

La cause la plus fréquente d’anémie microcytaire hypochrome est l’anémie ferriprive (IDA). Il convient de distinguer une carence en fer de réserve d’une érythropoïèse déficitaire en fer et d’une anémie ferriprive (tableau 1). La mesure de la transferrine (TF), de la saturation de la transferrine, du récepteur soluble de la transferrine (sTfR), de la ferritine et de l’indice de ferritine permet de classer le stade présent et aide à clarifier les diagnostics différentiels. Une baisse de la ferritine est typique et très sensible à une carence en fer, même à un stade précoce. Cependant, la ferritine fait partie des protéines de la phase aiguë et peut être élevée, notamment en cas d’inflammation chronique. Le traitement d’une érythropoïèse déficiente en fer ou d’une carence en fer manifeste consiste à en éliminer les causes et à procéder à des substitutions de fer par voie orale ou intraveineuse. Si le traitement est efficace, on observe une augmentation du taux d’hémoglobine et de réticulocytes au bout d’une semaine seulement. La formule de Ganzoni peut être utilisée pour estimer les besoins en fer nécessaires (Fig. 1) [2].

Le diagnostic différentiel d’une anémie hypochrome microcytaire est également possible avec une anémie inflammatoire (ACD) et peut également être combiné avec une anémie ferriprive. La mesure du récepteur de la transferrine soluble est particulièrement utile pour distinguer une carence en fer d’une ACD. Cette valeur est un marqueur de l’érythropoïèse, qui n’est toutefois pas influencée par l’inflammation chronique [3].

Sur le plan physiopathologique, la DAA se traduit par une augmentation de la sécrétion d’hepcidine par le foie, déclenchée par différentes cytokines (notamment IL-6, IL-1β). L’hepcidine se lie au transporteur transmembranaire du fer (FP1), empêchant ainsi l’absorption entérale du fer. De plus, il y a une augmentation de la rétention intracellulaire de fer dans les macrophages. Il s’ensuit une phagocytose des érythrocytes anciens et endommagés par les macrophages, avec toutefois une absence de recyclage du fer.

Une autre cause est la réduction de l’efficacité de la cascade de signalisation liée aux JAK/STAT au niveau du récepteur de l’érythropoïétine, qui est inhibée par l’IL-1 et le TNF, entre autres (figure 2) [4]. En raison de cette physiopathologie, le traitement de la maladie auto-immune avec une réduction de l’activité inflammatoire qui en résulte devrait être la première étape thérapeutique. Les patients souffrant d’anémie ferriprive et d’ACD combinés bénéficient d’une substitution en fer. Le taux d’hepcidine peut être utilisé pour décider d’une substitution de fer par voie orale ou intraveineuse. Il ne s’agit toutefois pas d’un instrument de mesure définitif. [4,5]. Une étude randomisée a montré la non-infériorité d’une substitution de fer par voie intraveineuse par rapport à la voie orale chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin en rémission ou en légère activité [6]. Outre la supplémentation en sels ferreux, qui peut souvent entraîner des problèmes gastro-intestinaux, la supplémentation orale en fer ferrique maltol est désormais efficace et autorisée [7].

Anémie normochrome normocytaire

En cas d’anémie normochrome normocytaire, la mesure du nombre de réticulocytes peut être utile. Ainsi, elle peut être augmentée en cas d’hémorragie subaiguë ou d’hémolyse. Une baisse du nombre de réticulocytes n’exclut pas une hémolyse et dépend, entre autres, des réserves en fer, des infections ou des réactions auto-immunes contre les cellules précurseurs hématopoïétiques de la moelle osseuse. Pour les distinguer, il est utile de mesurer l’ indice de réponse de la moelle osseuse (Bone Marrow Responsive Index , BMRI) [8].

Les paramètres d’hémolyse (tableau 2) doivent être utilisés pour diagnostiquer une anémie hémolytique. En particulier, si une anémie hémolytique microangiopathique est suspectée, les fragmentocytes doivent être déterminés (figure 3). Les anémies hémolytiques peuvent être divisées en anémies hémolytiques corpusculaires et extracorpusculaires.

Les anémies hémolytiques auto-immunes (AIHA) font partie des anémies extra-corpusculaires. Il existe différents critères de diagnostic pour l’AIHA. Dans un SLR, le critère le plus souvent utilisé pour une AIHA est une “anémie hémolytique avec test direct positif aux antiglobulines et exclusion des autres causes” [9]. La physiopathologie de l’AIHA est une réponse immunitaire contre les antigènes érythrocytaires autologues [10]. La distinction entre une forme primaire et une forme secondaire n’est pas uniforme. Cependant, la plupart du temps, la forme primaire est qualifiée d’idiopathique [9]. Plus en détail, on distingue les anticorps au chaud des anticorps au froid (tableau 3). Il existe aussi, rarement, des AIHA mixtes, l’hémoglobinurie paroxystique au froid (PCH/AIHA de type Donath-Landstein) et des AIHA atypiques. Les anticorps au froid d’origine lymphoproliférative sont parfois appelés “cold aglutinin diseases” (CAD) dans la littérature. Les anticorps anti-froid dans le lupus érythémateux disséminé (SLE), la pneumonie à mycoplasmes, l’infection à EBV ou le lymphome agressif sont parfois appelés “syndrome de l’agglutinine froide” (CAS) [9].

Les anticorps anti-froid sont de type IgM et sont généralement dirigés contre l’antigène “I” ou “i” des érythrocytes. Les liaisons se font par des forces de Van der Waals et des liaisons hydrogène, qui sont plus fréquentes à des températures plus froides, compte tenu du mouvement moléculaire brownien. Les anticorps thermiques sont généralement de type IgG et dirigés contre le complexe Rhésus ou l’antigène glycophorine. Au niveau cellulaire, un déséquilibre des cellules T régulatrices CD4+/CD25+, une activité accrue des cellules TH17, un mimétisme moléculaire et des “espèces réactives de l’oxygène” (ROS) ont été évoqués comme causes de l’AIHA [11].

En cas de suspicion d’AIHA, il est nécessaire d’effectuer un test direct à l’antiglobuline (DAT). Celui-ci détecte la présence d’immunoglobulines (généralement IgG, rarement IgM, IgA ou C3d sous condition) sur la membrane des érythrocytes. Dans 5 à 10 % des AIHA, le DAT peut néanmoins être négatif [11]. Les valeurs de cut-off pour les titres d’anticorps au froid sont définies de différentes manières, mais se situent généralement dans une fourchette de 64 à 500 (à 4 °C) [9].

Une biopsie de la moelle osseuse doit être effectuée en particulier en cas d’AIHA dont la cause n’est pas claire, notamment en cas d’âge avancé (>60 ans), de symptomatologie B, d’hépatosplénomégalie ou de cytopénies dans le sang périphérique, afin d’exclure une cause hémato-oncologique.

Le traitement de l’AIHA dépend du type d’anticorps et de sa sévérité. Une supplémentation en acide folique est recommandée quel que soit le degré de gravité. Une AIHA sévère avec des anticorps thermiques est d’abord traitée avec de la méthyl ou de la prednisolone. La prévention du froid en cas d’AIHA avec anticorps anti-froid doit être prise en compte en tant que prévention primaire. En cas d’AIHA sévère avec anticorps anti-froid, un traitement par rituximab peut être mis en place. La plasmaphérèse n’a qu’un intérêt temporaire et doit être réservée aux pathologies graves. Les approches thérapeutiques modernes consistent à bloquer le système du complément, le récepteur de l’IL-2, la phosphatidylinositol-3-kinase ou l’axe mTOR [11].

Le LED, en particulier, peut entraîner une anémie hémolytique avec des anticorps anti-chaleur. En cas d’AIHA légère, une dose orale de prednisolone est généralement suffisante ; en cas d’AIHA sévère, il convient d’administrer un traitement intraveineux de méthylprednisolone ou de renforcer l’immunosuppression par rituximab, azathioprine, mycophénolate mofétil (MMF) ou cyclophosphamide [12]. Une revue systématique de la littérature a également montré que les patients atteints de LED et du syndrome des antiphospholipides ont un risque 2,8 fois plus élevé d’anémie hémolytique [13].

L’anémie hémolytique microangiopathique (MAHA) est une autre cause d’anémie extracorpusculaire. Cliniquement, on observe, outre une hémolyse, une thrombopénie et des fragmentocytes résultant des microthrombus formés. La microangiopathie thrombotique (MAT) est une sous-catégorie de l’AMA qui peut être subdivisée en purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), en MAT associée à une infection et en MAT médiée par le complément (MAT-CM) (figure 4). Le diagnostic doit être posé par le dosage de l’ADAMTS13, qui est abaissé en cas de PTT. La détermination des bactéries productrices de shigatoxines (notamment O157:H7, Shigella dysenteriae type I) dans les selles peut être utile pour diagnostiquer une MTT induite par les shigatoxines (également appelée ST-HUS). Beaucoup plus rarement, une infection à pneumocoque peut également entraîner une TMA associée à une infection [14]. La détermination de différents facteurs du complément ainsi que d’anticorps contre le facteur H peut être utile dans la CM-TMA. Cependant, un taux normal de facteurs du complément n’exclut pas la CM-TMA. Le traitement de la CM-TMA repose sur l’éculizumab, un anticorps monoclonal recombinant C5. Le traitement du PTT consiste en une immunosuppression par la prednisolone ou la méthylprednisolone, le rituximab et le caplacizumab, un fragment d’anticorps anti-vWF [15]. Dans le cas de la TMA associée à une infection, le traitement de soutien est mis en place. Il existe des rapports de cas sur un bénéfice possible de la plasmaphérèse avec remplacement de l’albumine [16].

En termes de diagnostic différentiel, la MAHA peut également être causée par certaines maladies auto-immunes. Le terme de MAHA auto-immune n’est pas uniforme. Le terme de TMA auto-immune est également utilisé. Un lupus érythémateux systémique peut être à l’origine d’une TMA/MAHA, cela a notamment été démontré dans le cas de la néphrite lupique. Sur le plan physiopathologique, on constate notamment une suractivation du complément de la voie classique et alternative de la cascade du complément. Les dépôts de C4d dans les reins et la réduction des taux sériques de facteur H semblent être associés à un mauvais pronostic rénal [17]. Il existe des rapports de cas sur l’utilisation de l’éculizumab, mais certains n’ont pas pu être répliqués [18]. Un traitement immunosuppresseur renforcé avec de la méthylprednisolone, du MMF ou du cyclophosphamide est souvent utilisé comme alternative [17]. Rarement, un syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS) peut être associé à une MTA rénale. Une trithérapie composée de glucocorticoïdes, d’anticoagulation et de plasmaphérèse ou d’immunoglobulines montre une amélioration du taux de survie [19,20].

La sclérose systémique avec crise rénale peut se manifester cliniquement par une hémolyse ainsi qu’une thrombopénie et des fragmentocytes [21]. Dans ce cas, il est nécessaire d’établir un diagnostic différentiel avec d’autres causes de MAHA. En général, une biopsie rénale pour distinguer les différentes causes de la TMA n’est pas utile ni pertinente.

Anémie macrocytaire hyperchromique

Une cause possible d’anémie macrocytaire hyperchromique chez les patients sous traitement par méthotrexate est, outre une carence nutritionnelle, la prise incorrecte ou l’absence de prise d’acide folique entraînant une carence en acide folique. Une substitution en acide folique (le lendemain de la prise de méthotrexate) et une information sur le mode d’action du méthotrexate sont généralement suffisantes à cet effet.

Pancytopénie

Un cas particulier d’anémie est la pancytopénie à médiation immunitaire dans les maladies auto-immunes. Le lupus érythémateux disséminé peut, bien que rarement, se présenter sous la forme d’une pancytopénie (généralement aussi lors du premier diagnostic). Plus rarement, des maladies auto-immunes telles que la sarcoïdose, le syndrome de Sjögren, la sclérose systémique ou la polyarthrite rhumatoïde peuvent également entraîner une pancytopénie à médiation immunitaire, mais le plus souvent, elles se présentent plutôt sous la forme d’une mono- ou d’une bicytopénie. Le diagnostic différentiel doit toujours être posé avec une maladie hémato-oncologique ou une cause infectieuse, mais aussi avec une cause médicamenteuse toxique due au méthotrexate, au cyclophosphamide, à l’azathioprine ou à d’autres substances. Une pancytopénie périphérique dans le LED peut également être associée à d’autres atteintes d’organes, telles qu’une polysérite, une néphrite lupique, une arthrite, une atteinte du SNC, une splénomégalie ou des atteintes cutanées. Une ponction de moelle osseuse doit être réalisée dans les cas douteux et montre classiquement dans le LED une image hypocellulaire avec nécrose de la moelle osseuse [22]. Le syndrome d’activation des macrophages (HLH-MAS) est une complication rare du LED qui met en jeu le pronostic vital. Une forte augmentation de la ferritine est classiquement observée dans ce cas et reflète l’augmentation de l’activité auto-inflammatoire. La myélofibrose induite par une maladie auto-immune est rare et ne doit donc être diagnostiquée qu’après avoir exclu une maladie hémato-oncologique [23].

Sur le plan thérapeutique, l’immunosuppression est au premier plan en cas de pancytopénie à médiation immunitaire due à un LED. Dans ce cas, il est recommandé d’administrer une thérapie de choc à la prednisolone à court terme ainsi que des traitements de base immunomodulateurs à base d’hydroxychloroquine, de MMF ou d’azathioprine [24,25]. En cas de maladie persistante, un traitement par cyclophosphamide, rituximab, belimumab ou anifrolumab peut être mis en place [24–26].

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