L'anticoagulation orale est risquée et inefficace en cas d'AHRE

Les anticoagulants augmentent le risque de saignement mais ne préviennent pas les accidents vasculaires cérébraux chez les patients présentant des épisodes d’hyperfréquence auriculaire (AHRE) et n’ayant pas de fibrillation auriculaire diagnostiquée par ECG. C’est la conclusion de l’étude NOAH-AFNET-6, présentée par le professeur Paulus Kirchhof, responsable de l’étude, lors de la première session de la Hot Line au congrès ESC 2023 [1,2].

L’anticoagulation orale avec des antagonistes de la vitamine K [3] ou des inhibiteurs oraux directs du facteur II ou Xa2 (NOACs), qui ne sont pas des antagonistes de la vitamine K, réduit le risque d’AVC ischémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Les antagonistes non vitaminiques K sont actuellement préférés aux antagonistes vitaminiques K car ils sont associés à un risque hémorragique moindre [4,5]. Un traitement anticoagulant oral est souvent initié après un accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de fibrillation auriculaire [6,7]. Une surveillance systématique du rythme pour détecter la fibrillation auriculaire peut permettre de la détecter plus tôt et d’instaurer un traitement anticoagulant [8,9]. Les dispositifs cardiaques implantés permettent de surveiller le rythme cardiaque en continu. À l’aide de capteurs intracardiaques ou sous-cutanés, ils peuvent enregistrer de courts épisodes d’arythmie auriculaire. Les arythmies détectées par ce type de surveillance continue du rythme sont appelées fibrillation auriculaire infraclinique ou épisodes de haute fréquence auriculaire (AHRE). Comme l’activité électrique du cœur enregistrée pendant les AHRE est similaire à celle observée dans la fibrillation auriculaire, certains médecins ont instauré un traitement anticoagulant oral chez les patients atteints d’AHRE, en particulier chez ceux qui présentent plusieurs facteurs de risque clinique d’AVC ou dont l’AHRE dure plus de 24 heures [10]. En raison de leur rareté et de leur caractère épisodique, les AHRE ne sont généralement pas détectés chez les patients qui ne font pas l’objet d’une surveillance du rythme à long terme [11].

En l’absence de fibrillation auriculaire, l’anticoagulation orale ne s’est généralement pas révélée efficace pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral embolique d’origine inconnue [12,13] ou ayant souffert d’insuffisance cardiaque [14,15].

Efficacité et sécurité étudiées pour la première fois

NOAH-AFNET 6 (Non vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High rate episodes trial) est la première étude à évaluer l’efficacité et la sécurité d’un traitement anticoagulant oral chez des patients atteints d’AHRE et ne présentant pas de fibrillation auriculaire documentée par un ECG. L’étude randomisée en double aveugle a comparé l’Edoxaban, un NOAK (nouvel anticoagulant oral), à un placebo chez des patients ≥65 ans présentant des épisodes d’AHRE ≥6 minutes détectés par des dispositifs implantables [16]. On estime qu’environ 10 à 30% des patients porteurs de dispositifs implantés ont des AHRE qui durent plus de cinq ou six minutes [10]. En outre, les patients devaient présenter un ou plusieurs des facteurs de risque d’AVC suivants : Insuffisance cardiaque, hypertension, diabète sucré, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire, maladie vasculaire (antécédent d’infarctus du myocarde, plaque aortique ou maladie artérielle périphérique, carotidienne ou cérébrale) ou âge ≥75 ans [16]. Les critères d’exclusion étaient la fibrillation auriculaire telle que documentée par l’ECG, un syndrome coronarien aigu, une intervention coronarienne percutanée ou un pontage coronarien dans les 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude, une espérance de vie inférieure à 12 mois, une contre-indication à l’anticoagulation orale ou à l’edoxaban, une indication à une bithérapie antiplaquettaire et d’autres indications d’anticoagulation orale.

Les patients éligibles ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1 entre l’edoxaban (anticoagulation) et le placebo. La randomisation a été effectuée en blocs de taille variable et stratifiée selon l’indication du traitement par acide acétylsalicylique.

L’anticoagulation consistait en un inhibiteur du facteur Xa, l’edoxaban, à la dose approuvée pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (60 mg une fois par jour). Les critères de réduction de la dose à 30 mg une fois par jour, tels qu’approuvés par les autorités réglementaires européennes (un poids corporel ≤60 kg, une clairance de la créatinine de 15 à 50 ml par minute ou la prise concomitante d’inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P), ont été vérifiés lors de l’examen initial et de chaque examen ultérieur, et des ajustements de dose appropriés ont été effectués. Les doses d’edoxaban et de placebo ont été administrées en quantités qui devraient suffire pour six mois. Le groupe placebo a reçu un comprimé double pseudo-placet contenant soit aucune substance active, soit de l’acide acétylsalicylique à une dose de 100 mg par jour ; le comprimé qu’un patient a reçu a été déterminé sur la base des indications reconnues pour l’utilisation de l’acide acétylsalicylique, qui incluaient les maladies cardiaques périphériques ou coronariennes, un infarctus du myocarde antérieur ou un accident vasculaire cérébral antérieur.

Critères d’évaluation primaires et secondaires

Le critère d’efficacité principal était la première survenue d’un décès cardiovasculaire composite, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une embolie systémique, évaluée par une analyse temps-événement [16]. Le critère de sécurité était un décès composite de toute cause ou une hémorragie grave selon la définition de l’International Society on Thrombosis and Hemostasis [16,17].

Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient les composantes individuelles du critère d’efficacité primaire et du critère de sécurité, un composite d’AVC ou d’embolie systémique, la fonction cognitive évaluée par l’évaluation cognitive de Montréal, la qualité de vie évaluée par le EuroQol Group 5-Dimension 5-Level Questionnaire (EQ-5D-5L), la satisfaction du patient et les symptômes, évalués par le Questionnaire sur la perception du traitement anticoagulant, ainsi que l’état fonctionnel, évalué par le Score d’état de performance de Karnofsky [16].

Caractéristiques démographiques et cliniques des patients au début de l’étude

Entre 2016 et 2022, un total de 2608 patients atteints d’AHRE ont été randomisés sur 206 sites dans 18 pays européens. La population en intention de traiter modifiée était composée de 2536 patients, dont 1270 patients dans le groupe edoxaban et 1266 patients dans le groupe placebo. L’âge moyen des patients était de 78 ans. La durée médiane des AHRE était de 2,8 heures et les AHRE présentaient généralement des fréquences auriculaires supérieures à 200 battements par minute. Le nombre médian d’AHRE était de 2,8 dans chaque groupe. Le score médian _CHA2DS2-VASc(utilisé pour prédire le risque d’AVC ischémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et allant de 0 à 9, les valeurs les plus élevées indiquant un risque d’AVC plus élevé) était de quatre. Le nombre de patients ayant interrompu l’étude avant de recevoir l’edoxaban ou le placebo, ainsi que les caractéristiques démographiques et cliniques des patients, étaient similaires dans les deux groupes.

Sur les 1 270 patients ayant reçu de l’edoxaban, 365 (28,7%) répondaient aux critères de réduction de la dose à 30 mg une fois par jour au début du traitement. L’arrêt de l’edoxaban est intervenu après un délai médian de 16,8 mois. Au total, 134 patients du groupe edoxaban ont retiré leur consentement et 232 des 2674 patients ont présenté une fibrillation auriculaire. Sur les 1266 patients du groupe placebo, 683 (53,9%) ont reçu de l’acide acétylsalicylique. L’arrêt du placebo a eu lieu après un délai médian de 16,7 mois. Au total, 134 patients du groupe placebo ont retiré leur consentement et 230 des 2 622 patients ont présenté une fibrillation auriculaire.

Étude terminée prématurément : Problèmes de sécurité et anticoagulation inefficace

En septembre 2022, l’étude a été interrompue prématurément avec une durée moyenne de suivi de 21 mois en raison de problèmes de sécurité et des résultats d’une évaluation informelle de l’inutilité de l’efficacité de l’edoxaban. Au moment de la fin de l’étude, le recrutement prévu était terminé et 184 des 220 événements d’efficacité primaire prévus s’étaient produits au cours d’une période de suivi médiane de 21 mois par patient dans les deux groupes (groupe edoxaban, 21 mois ; groupe placebo, 21 mois).

Un événement primaire d’efficacité s’est produit chez 83 patients sur 1270 dans le groupe edoxaban et chez 101 patients sur 1266 dans le groupe placebo (Fig. 1A) [2]. Un événement de sécurité est survenu chez 149 patients sur 1270 dans le groupe edoxaban et chez 114 patients sur 1266 dans le groupe placebo (figure 1B) [2]. Les résultats des analyses de sensibilité du résultat primaire d’efficacité et du résultat de sécurité, d’une analyse de sous-groupe du résultat primaire d’efficacité et d’une analyse per protocole du résultat primaire d’efficacité et du résultat de sécurité, ainsi que les résultats des analyses du résultat primaire d’efficacité et du résultat de sécurité dans la population de sécurité (tous les patients randomisés) étaient généralement comparables à ceux des analyses du résultat primaire d’efficacité et du résultat de sécurité.

Un accident vasculaire cérébral, une embolie systémique ou un décès cardiovasculaire en tant que résultat primaire d’efficacité est survenu chez 83 personnes du groupe anticoagulation (3,2%/an) et chez 101 personnes du groupe sans anticoagulation (4,0%/an). Ainsi, aucune différence d’efficacité n’a pu être mesurée entre les groupes de traitement – hazard ratio (HR) : 0,81 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) : 0,6-1,1 ; p=0,15. Le taux d’AVC était de 1,1%/an sans anticoagulation et de 0,9%/an avec anticoagulation.

Un événement hémorragique grave ou un décès, quel qu’en soit le type, est survenu comme principal résultat de sécurité chez 149 participants du groupe anticoagulé (5,9%/an) et chez 114 du groupe non anticoagulé (4,5%/an). Cela correspond à un HR de 1,3 avec IC à 95% : 1,0-1,7 ; p=0,03. Ils constituent la principale différence en termes de sécurité et étaient environ deux fois plus fréquents que sans anticoagulation – HR : 2,10 ; IC à 95% : 1,30-3,38 ; p=0,002.

Les patients atteints d’AHRE doivent être traités sans anticoagulation !

Dans cette étude randomisée en double aveugle et en double factice, l’anticoagulation orale par edoxaban à une dose approuvée pour le traitement de la fibrillation auriculaire n’a pas entraîné de réduction de l’incidence de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie systémique par rapport à l’absence d’anticoagulation chez les patients atteints d’AHRE. Cependant, l’edoxaban a entraîné une incidence plus élevée de l’événement composite décès de toute cause ou hémorragie grave. L’incidence des événements se situait généralement dans les plages attendues, à l’exception d’une faible incidence d’accidents vasculaires cérébraux dans les deux groupes d’étude. Le professeur Paulus Kirchhof, responsable de l’étude et directeur de l’hôpital universitaire de Hambourg-Eppendorf (UKE), estime que des recherches supplémentaires sont nécessaires : “De meilleures méthodes d’évaluation du risque d’AVC chez les patients atteints d’arythmie auriculaire rare sont nécessaires”. En outre, Kirchhof a fait référence à l’évaluation des wearables tels que les smartwatches concernant les arythmies auriculaires rares et la fibrillation auriculaire comme une piste de recherche intéressante [1].

Messages Take-Home

Chez les patients présentant des épisodes auriculaires à haute fréquence (AHRE) et des facteurs de risque cliniques d’AVC, l’anticoagulation par l’edoxaban à la dose approuvée pour la fibrillation auriculaire n’a globalement pas entraîné de réduction des AVC, des embolies systémiques ou des décès cardiovasculaires. De même, aucun sous-groupe bénéficiaire n’a été identifié dans la population de patients analysée.
Comme on pouvait s’y attendre, l’anticoagulation a augmenté le risque d’hémorragies graves.
Le taux d’AVC était faible avec et sans anticoagulation.
Sur la base de ces résultats, les patients atteints d’AHRE doivent être traités sans anticoagulation jusqu’à ce que la fibrillation auriculaire soit diagnostiquée par ECG.

Congrès : ESC 2023

Littérature :

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Kirchhof P, et al. : Anticoagulation avec edoxaban chez les patients présentant des épisodes d’atrial à haut débit. N Engl J Med 2023 ; doi : 10.1056/NEJMoa2303062.
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