La sclérose en plaques récurrente-rémittente se caractérise par le développement par poussées de lésions inflammatoires dans le cerveau et la moelle épinière, conduisant à la formation de plaques avec démyélinisation et perte axonale. On pense que la migration des lymphocytes à travers la barrière hémato-encéphalique est une étape précoce importante dans la formation des lésions. C’est là que la classe des inhibiteurs sélectifs de molécules d’adhésion intervient – avec succès.
Pour les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), le contrôle rapide de l’activité de la maladie est un objectif thérapeutique important. Lorsque les exacerbations cliniques sont fréquentes et/ou que l’activité de la maladie détectable radiologiquement est élevée, un traitement efficace est particulièrement important, car l’inflammation associée à la maladie active peut entraîner non seulement une démyélinisation, mais aussi des dommages neuronaux potentiellement irréversibles. Les traitements modificateurs de la maladie (DMT) utilisés pour traiter la SEP ont montré, dans le cadre d’études réglementaires, qu’ils réduisaient le taux de poussées et la progression du handicap sur une période de 1 à 2 ans. Certaines études ont en outre montré que les DMT présentaient des avantages significatifs en termes de taux de poussées annualisés et/ou de nombre de lésions renforçant le gadolinium par rapport au placebo dès 6 mois, ce qui suggère que les effets cliniques du traitement pourraient également être détectables à des moments plus précoces. Dans une étude de phase II, les différences entre le natalizumab et le placebo dans les résultats de l’IRM, qui reflètent l’activité inflammatoire, étaient visibles dès la première perfusion et se sont maintenues pendant six mois, ce qui indique un début d’action rapide du traitement par natalizumab. Cet avantage a été confirmé par la suite dans une étude de phase III et dans la pratique clinique [1]. Dans l’étude AFFIRM, l’anticorps a eu un effet significatif sur le taux de rechute annualisé dans les trois mois suivant le début du traitement, et la réduction s’est maintenue pendant la période contrôlée de deux ans de l’étude. Combinées aux résultats de l’IRM de l’étude de phase II, ces données indiquent que le natalizumab réduit l’activité de la maladie peu après le début du traitement. De plus, un effet significatif sur la probabilité cumulée de rechute a été observé sur une période de 2 ans, avec une réduction significative dès 8 semaines après le début du traitement. Cette réduction rapide et durable du taux annuel de rechute et du risque de rechute s’est produite indépendamment de l’activité de base de la maladie dans la population globale et dans le sous-groupe de patients présentant une maladie très active [1].
Stopper longtemps la progression du handicap
L’effet rapide et la capacité à contrôler la maladie chez les patients atteints de SEP hautement active s’expliquent le mieux par l’inhibition de la migration des leucocytes dans le tissu cérébral, qui empêche la formation de lésions et réduit le recrutement de cellules inflammatoires dans les lésions existantes. En plus d’empêcher les leucocytes de pénétrer dans le SNC, il existe des preuves que l’inflammation en cours dans le SNC peut être atténuée en interrompant les interactions entre les leucocytes inflammatoires et les protéines de la matrice extracellulaire telles que la fibronectine et l’ostéopontine, ou en déclenchant l’apoptose des cellules T activées [1].
Une étude à long terme a montré qu’après 15 ans de traitement, 82% des patients ne présentaient pas de progression de leur handicap [2].
Une amélioration du handicap a même été observée chez 24% d’entre eux.
Aucun nouveau signal de sécurité n’est apparu et l’incidence des infections opportunistes, de la LEMP et des tumeurs malignes était faible
La polyvalence est un atout
Un autre avantage réside dans la polyvalence d’utilisation de l’immunomodulateur [4,5]. Une étude a examiné les effets sur les réactions d’immunisation à un antigène de rappel (anatoxine tétanique [TT]) et à un néoantigène (hémocyanine Keyhole-Limpet [KLH]) chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) rémittente [5]. Les patients ont reçu des vaccins TT et KLH soit sans traitement au natalizumab (groupe témoin), soit après 6 mois de traitement au natalizumab (groupe verum). Une réponse adéquate à l’immunisation était définie comme une augmentation d’au moins deux fois le taux d’immunoglobulines G (IgG) spécifiques sériques 28 jours après la première immunisation. Tous les patients évaluables ont atteint des niveaux protecteurs d’anticorps IgG anti-TT, et la proportion de répondeurs à cet antigène de rappel et à l’immunisation primaire par KLH était similaire en présence et en l’absence du produit. Cela indique que le traitement par l’anticorps anti-intégrine A4 ne semble pas affecter les réponses à l’immunisation primaire ou secondaire de manière cliniquement significative. Une autre étude de cohorte aboutit à des résultats similaires. Leurs résultats suggèrent que l’immunisation avec des vaccins inactivés pendant le traitement est à la fois sûre et immunogène, quelle que soit la durée du traitement [4].
Des améliorations tangibles au quotidien
La fatigue est l’un des principaux symptômes de la sclérose en plaques (SEP) et touche 54 à 95% des patients. Elle apparaît souvent dès le début de la maladie, persiste tout au long de son évolution et a un impact négatif sur la qualité de vie. Jusqu’à présent, sa physiopathologie est inconnue, bien que les examens d’imagerie donnent de fortes indications qu’elle pourrait être d’origine centrale. La fatigue semble être étroitement liée à l’étendue de l’atrophie, à des lésions localisées principalement dans la substance blanche frontale et pariétotemporale, et à des modifications fonctionnelles dans le cortex préfrontal, le thalamus et les ganglions de la base [6]. Une étude clinique à un seul bras portant sur 195 patients atteints de SEP a permis d’analyser l’anticorps en conditions réelles. Un questionnaire validé, le Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC), a été utilisé à la fois avant et après 12 mois de traitement pour évaluer un éventuel changement dans la fatigue ressentie par les patients. Dans la cohorte traitée, toutes les variables mesurées, à savoir le score de fatigue, la qualité de vie, la somnolence, la dépression, la cognition et la progression du handicap, se sont améliorées par rapport aux valeurs initiales [6].
Les données du monde réel concernant les résultats rapportés par les patients (PROs) ont donné des résultats positifs comparables [7]. Au total, 333 patients ont terminé les 12 mois d’étude. Après 12 mois de traitement, 69 à 88% des patients ont rapporté un résultat positif (soit une amélioration, soit l’absence d’aggravation) pour toutes les mesures PRO évaluées. Des améliorations significatives de la QVT générale et spécifique à la maladie ont été observées après trois perfusions, à la fois pour les mesures physiques et psychologiques, et se sont maintenues après 12 perfusions. Les effets de la sclérose en plaques sur les fonctions cognitives et la fatigue ont été considérablement réduits [7].
Conclusion pour la pratique
Le Natalizumab, un anticorps monoclonal recombinant humanisé, agit comme un inhibiteur de l’alpha4-intégrine. Il inhibe ainsi la migration des leucocytes vers les foyers d’inflammation en inhibant les molécules d’adhésion (intégrines). Il agit principalement dans le SNC, est administré par voie sous-cutanée en moins de 15 minutes toutes les quatre semaines et peut également être utilisé dans le cadre du planning familial après une évaluation stricte des risques et des bénéfices [8]. Les résultats d’études menées aussi bien dans des conditions contrôlées qu’en pratique clinique quotidienne confirment une efficacité élevée, d’apparition rapide et de longue durée, avec une sécurité éprouvée.
Littérature :
- Kappos L, et al : Les effets cliniques du natalizumab sur la sclérose en plaques apparaissent tôt dans le cours du traitement. J Neurol. 2013 ; 260(5) : 1388-1395.
- Trojano, et al. : Programme d’observation TYSABRI : Sécurité et efficacité à long terme dans la sclérose en plaques en phase de rémission sur 15 ans. EAN 2023.
- Butzkueven H, et al : Sécurité à long terme et efficacité du traitement par natalizumab en pratique clinique : 10 ans de données réelles issues du programme d’observation Tysabri (TOP), J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 juin ; 91(6) : 660-668.
- Carvajal R, et al : Vaccine Safety and Immunogenicity in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Natalizumab. JAMA Netw Open. 2024;7(4) : e246345.
- Kaufman M, et al : Le traitement par natalizumab n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les réponses immunitaires chez les patients atteints de sclérose en plaques en phase de rémission. J Neurol Sci. 2014 ; 341(1-2) : 22-27.
- Svenningson A, et al : Le traitement au Natalizumab réduit la fatigue dans la sclérose en plaques. Résultats de l’essai TYNERGY ; une étude dans le cadre de la vie réelle. PLoS ONE. 2013 ; 8 : e58643.
- Stephenson JJ, et al : Impact of natalizumab on patient-reported outcomes in multiple sclerosis : a longitudinal study. Health Qual Life Outcomes. 2012 ; 10 : 155.
- Information professionnelle TYSABRI, mise à jour de l’information : décembre 2022 (s.c.).
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024 ; 22(4) : 28-29
