Lors du congrès de la DGHO à Vienne, différents aspects de la pratique clinique ont été abordés dans le cas du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), du cancer des cellules rénales (CCR) et de la leucémie myéloïde chronique. L’état actuel de la recherche sur les nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase crizotinib, sunitinib et bosutinib a notamment été discuté.
Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) évolue généralement de manière asymptomatique pendant une longue période. Plus de la moitié des patients sont déjà à un stade très avancé lors du premier diagnostic.
“Le traitement médicamenteux du NSCLC métastatique est actuellement peu efficace, les cytostatiques classiques ont été épuisés. Dans les études actuelles, la durée de survie est de 10 à 12 mois sans les médicaments biologiques”, a déclaré le professeur Norbert Frickhofen de Wiesbaden. “Cependant, la génétique a été bien étudiée. L’ALK transloqué est un oncogène puissant et un facteur clé de la carcinogenèse chez une partie des patients atteints de NSCLC. Il est généralement associé au partenaire de fusion EML4, mais il existe également des partenaires plus rares tels que KIF5B et TFG. Dans le cas du NSCLC avec gène de fusion ALK, l’inhibition ciblée est donc une bonne option thérapeutique, car la fusion décrite entraîne une activation constitutive de la kinase ALK”.
Une telle inhibition de la tyrosine kinase ALK est réalisée par le crizotinib. Il s’agit d’une aminopyridine orale qui bloque également MET et ROS1. Il est autorisé en Suisse sous le nom de Xalkori®. La FDA l’a approuvé en 2011 pour le NSCLC localement avancé ou métastatique, ALK positif (évalué par un test approuvé par la FDA). L’EMA l’a autorisé en 2012 en tant que traitement du NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique prétraité.
Une étude de phase III dont le critère principal était la survie sans progression (RECIST 1.1, expertise radiologique indépendante) a évalué l’efficacité après un traitement préalable (figure 1) [1]. Elle conclut que le crizotinib est supérieur à la chimiothérapie standard chez les patients atteints de CBNPC ALK-positif précédemment traités. La médiane de survie sans progression était de 7,7 mois dans le groupe crizotinib (n=173) et de trois mois dans le groupe chimiothérapie (n=174), les résultats étant statistiquement significatifs (p<0,001). Les taux de réponse étaient également significativement plus élevés avec le crizotinib (65 vs. 20%, p<0,001) et le délai médian de réponse plus rapide (6,3 vs. 12,6 semaines). Cependant, une analyse intérimaire n’a pas montré d’amélioration significative de la survie globale. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des troubles visuels, des effets secondaires gastro-intestinaux et une augmentation des niveaux d’aminotransférase hépatique. Dans l’ensemble, les patients sous crizotinib vs chimiothérapie ont remarqué une plus grande réduction des symptômes du cancer du poumon et une plus grande amélioration de la qualité de vie générale.
Le crizotinib en pratique
Dans la pratique, la question est de savoir qui tester pour ALK. “La réponse est : tout patient pour lequel l’inhibition de l’ALK est une option thérapeutique. Le diagnostic de l’ALK passe par un dépistage IHC et une vérification par FISH. En ce qui concerne les effets secondaires, les troubles visuels tels que les traces lumineuses dans le champ visuel périphérique en cas de lumière limite, l’accrochage d’objets, les flashs lumineux sans référence ou les inversions de contraste sont fonctionnels et non critiques. L’effet secondaire le plus critique est l’hépatotoxicité, qui atteint le grade 3/4 dans 16% des cas. Elle peut entraîner des décès et doit donc être soigneusement contrôlée et rapidement prise en charge. En cas d’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) ou de l’aspartate aminotransférase (AST) de grade 3 ou 4 et de bilirubine totale ≤degré 1, il est recommandé d’arrêter le traitement jusqu’à ce qu’il se rétablisse au ≤degré 1 ou à la valeur initiale, puis de reprendre le traitement à 2×200 mg/jour. Si la bilirubine totale augmente également jusqu’au grade 2, 3 ou 4 (en l’absence de cholestase ou d’hémolyse), il est nécessaire d’arrêter le traitement”, explique le professeur Frickhofen. “Globalement, le traitement spécifique par crizotinib est efficace et bien toléré dans le cas d’un NSCLC ALK-positif”.
Possibilités dans le mRCC
“Les possibilités de traitement du carcinome métastatique des cellules rénales doivent être exploitées au maximum. Concrètement, cela signifie un traitement cohérent aussi long que possible avec une seule substance et l’obtention de la meilleure rémission possible. En outre, la deuxième ligne doit être prise en compte dès le traitement de première ligne. La gestion des effets secondaires doit être optimisée et l’information et la participation du patient et des autres soignants (médecins de famille) doivent être encouragées”, a déclaré le PD Dr Jochen Casper, Oldenburg.
En première ligne, le sunitinib, le bevacizumab plus IFN et le pazopanib peuvent être envisagés en cas d’histologie à cellules claires et de pronostic bon/intermédiaire. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une étude comparative directe, le Dr Casper a montré, sur la base de plusieurs études randomisées de phase III à risque faible et intermédiaire, que les trois facteurs que sont la survie sans progression, la survie globale et la réponse ont tendance à être meilleurs avec le sunitinib (Sutent®) qu’avec les autres options de traitement. Une analyse rétrospective [2] sur le sunitinib conclut en outre que la réponse est corrélée à la survie globale. Chez les répondeurs, elle était significativement plus élevée, et même en cas de réponse tardive, la survie globale était longue.
“Non seulement la réduction de la tumeur est liée à la survie globale, tant en première qu’en deuxième ligne, mais la réponse et l’ampleur de la réponse sont également pertinentes à cet égard. Cet effet, pour autant qu’il ait été étudié, est indépendant du traitement utilisé (inhibiteur de tyrosine kinase [TKI], mTOR, cytokine). La prise en compte du traitement de première ligne ou de la bonne séquence dans le choix de la deuxième ligne peut avoir un impact considérable sur la survie globale. Des études supplémentaires dans ce domaine sont nécessaires. Mais l’objectif doit toujours être la survie globale, et celle-ci s’est nettement améliorée depuis l’introduction des ITK”, conclut le Dr Casper.
Optimiser le traitement par ITK également dans la LMC
Le PD Dr Philipp le Coutre, Berlin, a parlé de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase, approuvé par la FDA en 2012 pour le traitement de la LMC, s’appelle le bosutinib. Il est utilisé chez les patients pour lesquels les autres ITK sont inefficaces ou mal tolérés. En Europe, la substance active a été autorisée sous conditions par la Commission européenne en 2013 en tant que médicament pour le traitement d’une maladie orpheline (pas encore autorisé en Suisse).
“Cette nouvelle option thérapeutique pourrait offrir une alternative possible en cas de réponse insuffisante et de résistance, de comorbidités spécifiques ou de facteurs de risque des patients, ainsi qu’en cas d’intolérance due à des traitements antérieurs”, a conclu le Dr le Coutre dans son exposé.
Source : “Evidence and clinical practice in NSCLC, RCC and CML”, symposium satellite de la société Pfizer Pharma GmbH au congrès de la DGHO, 18-22 octobre 2013, Vienne.
Littérature :
- Shaw AT, et al : Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2013 ; 368 : 2385-2394.
- Molina AM, et al : Sunitinib objective response in metastatic renal cell carcinoma : Analysis of 1059 patients treated on clinical trials. Eur J Cancer 2013 Sep 16. pii : S0959-8049(13)00789-2. doi : 10.1016/j.ejca.2013.08.021. [Epub ahead of print].
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(2) : 36-38
