Lors du premier congrès de l’ESMO en Asie (Singapour), les résultats de plusieurs grandes études ont été discutés et classés en fonction de leur importance internationale. L’objectif de la conférence était de réunir des experts orientaux et occidentaux afin de donner un nouvel élan à la recherche médicale.de la recherche scientifique. Une grande étude chinoise sur le traitement de première ligne du cancer de l’estomac avancé a notamment été présentée et l’incidence et la lutte contre les tumeurs de la tête et du cou, endémiques en Asie, ont été abordées plus en détail. Les résultats d’une étude comparative directe dans le domaine du NSCLC ont également été discutés.
Les résultats de la phase III, très pertinents pour la pratique, proviennent de l’étude RADIANT 4. Pour la première fois, une molécule ciblée, l’évérolimus, montre une bonne activité antitumorale avec un profil de sécurité acceptable dans un large éventail de tumeurs neuroendocrines (TNE). On a administré 10 mg/j d’évérolimus à 205 des 302 patients atteints de TNE non fonctionnelles avancées, progressives et bien différenciées des poumons ou du tractus gastro-intestinal, et un placebo aux 97 autres. L’évérolimus est un inhibiteur de la kinase mTOR, qui joue un rôle clé dans la voie de signalisation PI3K/AKT. Dans de nombreuses tumeurs malignes, la voie de signalisation PI3K/AKT est perturbée.
L’âge médian des participants était de 63 ans et 53% étaient des femmes. Environ la moitié des NET étaient localisées dans les poumons, le rectum, l’estomac ou le côlon. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression. Parmi les autres critères d’évaluation figurait notamment la survie globale. 97 centres dans le monde ont participé à l’étude. Les bras de l’étude étaient bien équilibrés en ce qui concerne les traitements antérieurs, par exemple les analogues de la somatostatine.
Bénéfice significatif en termes de PFS
Le risque de progression a été réduit de plus de moitié avec l’évérolimus (HR 0,48 ; IC à 95% : 0,35-0,67 ; p<0,00001) : Les patients ont survécu un peu plus de sept mois de plus en médiane sans progression (11 mois sous évérolimus, 3,9 mois sous placebo). La première analyse intermédiaire de la survie globale a également donné des résultats prometteurs, même si le seuil de signification statistique n’a pas été atteint. Le risque de mortalité a été réduit d’environ un tiers (HR 0,64) avec l’inhibiteur mTOR.
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 associés aux médicaments étaient les suivants : stomatite (9% évérolimus vs 0% placebo), infections (7% vs 0%), diarrhée (7% vs 2%), anémie (4% vs 1%), fatigue (3% vs 1%) et hyperglycémie (3% vs 0%). Dans l’ensemble, le profil d’innocuité était cohérent avec ce qui était déjà connu des études précédentes – il n’y a pas eu de surprises fondamentales et la majorité des effets secondaires étaient de grade 1 et 2. Le taux de mortalité sous traitement était de 3,5% contre 3,1%.
Les résultats de l’étude RADIANT 4 ont été très bien accueillis lors du congrès. Ils ont notamment souligné que l’évérolimus présentait un avantage en termes de survie sans progression, quelle que soit la localisation primaire de la tumeur, ce qui signifie que les 30% de patients atteints de TNE du poumon, un groupe pour lequel les options de traitement sont actuellement très limitées, en ont également bénéficié. Pour les TNE de l’intestin grêle, les possibilités thérapeutiques sont également limitées après l’échec des analogues de la somatostatine. L’évérolimus a un potentiel ici, après tout, 24% des NET étudiées étaient localisées dans l’iléon.
L’arsenal thérapeutique pour les TNE non fonctionnelles est ainsi complété par une option précieuse qui donne de bons résultats dans les domaines gastro-intestinal et pulmonaire en cas de maladie avancée. Il reste à voir quand l’indication sera élargie en conséquence. Actuellement, l’évérolimus est indiqué chez les patients atteints de TNE d’origine pancréatique avancées et progressives, bien ou modérément différenciées. L’étude a été publiée dans le Lancet [1].
Traitement de première ligne du cancer de l’estomac – comment réduire la toxicité ?
Un traitement de première ligne possible pour le cancer de l’estomac avancé est l’association de cisplatine et de capécitabine. Peut-on réduire la toxicité et améliorer la qualité de vie en remplaçant le cisplatine par le paclitaxel et en ajoutant un traitement d’entretien par capécitabine ? Une étude de phase III présentée au congrès s’est penchée sur cette question. 320 patients atteints d’un cancer de l’estomac avancé (adénocarcinomes non résécables ou métastatiques de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne confirmés par l’histologie) ont été inclus dans 22 centres chinois. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse objective, le taux de maladies contrôlées, la qualité de vie et la sécurité.
En termes de survie, la combinaison étudiée n’a pas apporté de bénéfice par rapport au traitement standard. Ni la survie sans progression (5,1 vs. 5,3 mois ; p=0,4) ni la survie globale (12,6 vs. 11,9 mois ; p=0,21) ne différaient significativement. Les taux de contrôle de la maladie étaient également identiques (81,6% vs 80,0% ; p=0,75). En revanche, des différences nettes ont été observées en termes de taux de réponse et de tolérance : 45,5% des patients traités ont répondu au paclitaxel suivi de la capécitabine, contre 31,7% seulement pour le traitement comparatif (p=0,0115). La qualité de vie a été significativement améliorée par rapport à trois cycles du régime cisplatine-capécitabine. Les effets secondaires associés au traitement tels que leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements et diminution de la prise alimentaire ont été significativement moins fréquents.
Selon les auteurs, l’étude fournit une indication importante selon laquelle la combinaison de paclitaxel et de capécitabine en tant que chimiothérapie de première ligne (suivie d’un traitement d’entretien par capécitabine) dans le cancer gastrique avancé est aussi efficace que l’une des variantes standard, mais s’accompagne d’un profil de sécurité et de tolérance légèrement amélioré.
Tumeurs de la tête et du cou : quoi de neuf ?
Deux autres études ont attiré l’attention lors du congrès, car elles ont présenté de nouvelles stratégies thérapeutiques et des approches pour une sélection optimale des patients dans les tumeurs de la tête et du cou difficiles à traiter : KEYNOTE-028 (phase I) a démontré l’activité anti-tumorale du pembrolizumab dans un petit échantillon de 27 patients atteints de carcinomes nasopharyngés PD-L1 positifs et LUX-H&N1 (phase III) a mis en évidence les sous-groupes de patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou qui bénéficient particulièrement de l’afatinib en deuxième ligne.
KEYNOTE-028 : Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’interaction entre le récepteur de point de contrôle immunitaire PD-1 et son ligand PD-L1/-L2. Ces ligands sont surexprimés dans certaines tumeurs et, par le biais de la voie de signalisation PD1, limitent l’activité et la prolifération des cellules T ou affaiblissent la réponse immunitaire antitumorale de l’organisme. Le pembrolizumab est actuellement étudié dans de nombreuses indications. Aujourd’hui, une étude de phase Ib a montré que sur 27 patients atteints de carcinome nasopharyngé PD-L1-positif, sept ont obtenu une réponse partielle et 14 une maladie stable sous pembrolizumab. Une première preuve d’activité clinique dans ce collectif et une importante lueur d’espoir pour une population fortement prétraitée avec des tumeurs très avancées (tous les patients présentaient des cancers non résécables et/ou métastatiques, environ un tiers avait reçu plus de cinq traitements antérieurs). Le taux de réponse objective était de 22,2%. La durée médiane de la réponse était de 10,8 mois. Cinq participants continuent de prendre la substance active. Les auteurs ont estimé que le profil d’effets secondaires était globalement tolérable : 74,1% des patients ont présenté des effets secondaires liés au médicament. Les plus fréquents étaient le prurit (25,9%), la fatigue (18,5%), l’hypothyroïdie (18,5%) ainsi que les éruptions cutanées, la pneumonie et l’hépatite (11% chacun). Près d’un tiers d’entre eux ont subi des effets secondaires de grade 3 ou plus.
LUX-H&N1 : l’afatinib bloque la signalisation des récepteurs ErbB (la famille ErbB comprend notamment EGFR et HER2, 3 et 4), ce qui entraîne une inhibition de la croissance ou une régression tumorale. La surexpression de l’EGFR est présente dans environ 90% des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou et est associée à un mauvais pronostic. L’étude de phase III LUX-H&N1, publiée l’année dernière dans le Lancet Oncology, a montré une réduction significative de 20% du risque de progression avec l’afatinib en deuxième ligne par rapport au méthotrexate, et ce dans un collectif avec peu d’options thérapeutiques et un très mauvais pronostic [2]. L’étude a porté sur 483 patients atteints de carcinomes épidermoïdes récidivants ou métastatiques de la tête et du cou ayant progressé sous ou après un traitement à base de platine.
L’analyse de sous-groupe a été présentée à l’ESMO Asia. Il semble que les patients avec un statut HPV négatif, une amplification de l’EGFR, un HER3 bas, un PTEN élevé et sans traitement anti-EGFR préalable bénéficient particulièrement de l’inhibiteur de tyrosine kinase. S’agit-il de biomarqueurs ou de critères de sélection possibles pour prédire un bon résultat avec la substance active ? Trois autres études de phase III sont actuellement en cours sur le sujet.
Les résultats de ces deux études sont également importants précisément parce que l’incidence de certaines tumeurs de la tête et du cou est en augmentation. Alors que le cancer du nasopharynx reste principalement endémique en Asie (associé au virus Epstein-Barr), où il constitue un problème de santé publique beaucoup plus pertinent qu’en Europe et aux États-Unis, il a été souligné lors du congrès que les cancers oropharyngés connaissent actuellement une augmentation inquiétante dans certains pays industrialisés occidentaux, en lien avec l’épidémie d’HPV. Les experts du monde entier s’accordent à dire que les programmes de prévention, par exemple l’abstinence de tabac, sont essentiels pour réduire l’incidence des tumeurs de la tête et du cou.
NSCLC – Étude tête-à-tête avec un gagnant clair
Alors que l’autorisation de mise sur le marché de l’afatinib est encore attendue dans le domaine des tumeurs de la tête et du cou, la molécule est déjà utilisée dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Concrètement, l’afatinib est indiqué en monothérapie chez les patients de stade IIIb/IV présentant des mutations activatrices de l’EGFR (délétions de l’exon 19 ou substitutions de l’exon 21 L858R) et qui ne sont pas prétraités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. L’ESMO Asia a également donné des nouvelles de cette population. Une étude internationale de phase IIb appelée LUX-Lung 7 a comparé l’efficacité et la sécurité de deux traitements ciblant l’EGFR, l’afatinib et le géfitinib, en première ligne. Les 319 patients naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg/d d’afatinib, soit 250 mg/d de gefitinib. Hormis de petites différences dans la répartition par sexe (il y avait un peu plus de femmes dans le bras gefitinib), les deux groupes étaient bien équilibrés en ce qui concerne leurs caractéristiques de base.
L’afatinib était significativement supérieur au géfitinib sur deux critères d’évaluation primaires :
- Survie sans progression : L’afatinib a réduit le risque de progression de 27% par rapport au géfitinib (HR 0,73 ; IC à 95% 0,57-0,95 ; p=0,0165). A 18 mois, 27 vs. 15% des patients étaient en vie sans progression (p=0,0176), à 24 mois 18 vs. 8% (p=0,0184).
- Délai d’échec du traitement : l’afatinib a réduit le risque d’échec du traitement de 27% par rapport au géfitinib (HR 0,73 ; IC à 95% 0,58-0,92 ; p=0,0073). La durée médiane jusqu’à l’échec du traitement était de 13,7 mois contre 11,5 mois.
Les données finales concernant la survie globale (troisième critère d’évaluation primaire) n’étaient pas encore disponibles au moment du congrès. Plusieurs critères d’évaluation secondaires ont été présentés : par exemple, la réponse objective était de 70% sous afatinib et de 56% seulement sous géfitinib (p=0,0083). La durée médiane de la réponse était de 10,1 mois contre 8,4 mois. L’avantage de l’afatinib a également été constaté dans différents sous-groupes, notamment selon le type de mutation (Del19, L858R), l’ethnie (asiatique, non asiatique), l’âge (<65, ≥65 ans) et le sexe.
Dans les deux bras, le même nombre de patients, soit 6,3% chacun, ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Avec l’afatinib, la diarrhée, la fatigue et les réactions cutanées ont été les principales causes d’arrêt, tandis qu’avec le gefitinib, les augmentations de l’alanine/aspartate aminotransférase (ALAT/AST) et les pneumonies interstitielles (qui ne se sont pas produites avec l’afatinib) ont été les principales causes d’arrêt. Alors que le taux global d’effets indésirables graves était comparable dans les deux bras, les toxicités liées au traitement étaient plus fréquentes avec l’afatinib (10,6% vs 4,4%), de même que les réductions de dose consécutives (41,9 vs 1,9%). Les effets secondaires de grade 3 dans le groupe gefitinib comprenaient des augmentations de l’ALAT (7,5%), des éruptions cutanées/acné (3,1%), des augmentations de l’AST (2,5%) et des diarrhées (1,3%) – dans le groupe afatinib, des diarrhées (11,9%), des éruptions cutanées/acné (9,4%), une fatigue (5,6%), une stomatite (4,4%), une paronychie (1,9%) et des nausées (1,3%). Dans l’ensemble, les toxicités ont été conformes aux attentes et contrôlables.
Conclusion positive
Le blocage irréversible d’ErbB par l’afatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de deuxième génération, est supérieur à l’inhibition réversible de l’EGFR par le gefitinib, un médicament de première génération, conclut LUX-Lung-7. La différence de survie sans progression a augmenté avec la progression du traitement, ce qui indique un bénéfice accru à long terme sous afatinib. Après deux ans, le taux était plus que doublé par rapport au gefitinib.
Étant donné que l’efficacité accrue n’a pas été obtenue au prix d’une tolérance réduite (le taux d’abandon du traitement a été faible dans les deux bras) et que les avantages se sont révélés indépendants du type de mutation, ces données pourraient influencer le choix du traitement de première ligne dans cette indication à l’avenir.
Source : ESMO Asia, 18-21 décembre 2015, Singapour
Littérature :
- Yao JC, et al : Everolimus pour le traitement des tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles avancées du poumon ou du tractus gastro-intestinal (RADIANT-4) : une étude randomisée, contrôlée par placebo, de phase 3. Lancet 2015 Dec 15 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00817-X.
- Machiels JP, et al : Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1) : an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015 May ; 16(5) : 583-594.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(1) : 38-41
