Les troubles cognitifs sont un facteur clé de la qualité de vie et de l’autonomie des patients. Quelle est l’efficacité des médicaments actuellement autorisés ? Et que se passe-t-il dans le domaine non pharmacologique ?
De nombreuses tentatives de traitement du déficit cognitif (CI) dans la maladie de Parkinson sont basées sur le travail avec les neurotransmetteurs. La dopamine est en partie responsable du syndrome du cerveau frontal, la sérotonine d’une symptomatologie dépressive. La noradrénaline est impliquée dans la réduction de l’attention et l’altération de l’humeur, l’acétylcholine affecte le fonctionnement du cortex postérieur.
Le traitement de substitution de la dopamine n’apporte pas d’amélioration cognitive à long terme
L’altération des fonctions exécutives due à un déficit en dopamine limite considérablement l’autonomie des patients, comme le souligne le MD Jaime Kulisevsky, PhD, from Sant Pau Hospital in Barcelona au début de son exposé. En effet, elle concerne les capacités de séquençage et de planification (nécessaires pour la gestion des finances, les achats, la cuisine, etc.), l’attention, la mémoire à court terme et les compétences linguistiques. Un traitement dopaminergique substitutif a entraîné une amélioration motrice significative à court terme chez les patients naïfs de traitement, bien que les résultats soient restés inférieurs à la normale ; les déficits cognitifs n’ont pas été suffisamment compensés. Le suivi à long terme sur deux ans a également montré que, si l’amélioration motrice persistait, l’amélioration cognitive diminuait déjà après 18 mois et n’était plus significative à la fin de la période d’observation [1]. Les patients déjà traités par dopaminergiques se différencient en répondeurs stables, qui ne présentent que de faibles améliorations cognitives, et ceux qui présentent même un “effet de surdosage” avec une baisse aiguë des performances transitoires lors de tâches exigeantes (en accord avec les taux plasmatiques élevés de lévodopa) [2]. L’effet de “surdose” peut être évité en augmentant plus lentement les niveaux de LD.
La rasagiline n’a pas atteint de pertinence statistique en termes d’amélioration cognitive par rapport au placebo, mais n’a pas non plus entraîné de détérioration. La substance active a amélioré les fonctions motrices et s’est avérée bien tolérée, même chez les patients âgés [3].
Inhibiteurs de la cholinestérase contre la dénervation cholinergique
L’acétylcholine influence de manière significative l’excitabilité cellulaire et la synchronisation des réseaux dans le néocortex et l’hippocampe, ce qui a des conséquences sur l’attention, l’excitation, le traitement sensoriel et la mémoire. Il en résulte une dénervation cholinergique globale et progressive qui, bien qu’elle se manifeste dans l’ensemble du spectre cognitif, est plus fréquente chez les patients parkinsoniens présentant une IC sévère. Cela suggère un rôle déterminant des processus de dénervation cholinergique dans le développement de la démence [4]. Une méta-analyse de dix grands ECR évaluant l’utilisation des inhibiteurs de la cholinestérase et de la mémantine pour traiter les troubles cognitifs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (CIND-PD), de la maladie de Parkinson avec démence (PDD) ou de la démence à corps de Lewy (LBD) a montré que les deux mesures entraînaient une amélioration modérée de l’état général. Cependant, seuls les inhibiteurs de la cholinestérase, comme la rivastigmine, ont montré une augmentation de la cognition. [5]. Une méta-étude récemment publiée a confirmé ce résultat. Elle a également montré que les inhibiteurs de la cholinestérase avaient un effet significatif sur l’attention, la vitesse de traitement de l’information, les fonctions exécutives, la mémoire et le langage, bien qu’ils n’affectent pas la cognition visuo-spatiale. La mémantine a également montré un effet significatif sur l’attention, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions exécutives. Aucune influence sur la fréquence des chutes n’a été constatée. Toutes les molécules testées, en particulier la rivastigmine, ont entraîné une augmentation des effets secondaires par rapport au placebo [6]. Cependant, ces résultats ne sont pas clairs : une autre étude a montré de faibles tendances positives en ce qui concerne l’efficacité de la rivastigmine dans l’amélioration de la cognition, mais
pas d’effet réel sur le traitement [7].
L’atomoxétine, du groupe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (ISRN), n’a pas été efficace pour traiter les symptômes dépressifs dans une étude sur la dépression et les symptômes neuropsychiatriques en MP, mais a été associée à une amélioration des performances cognitives globales (p=0,003) et de la somnolence diurne (p=0,001) [8].
S’entraîner avec des jeux informatiques
Quelques rares études font état d’un certain bénéfice de l’entraînement cognitif et d’autres interventions non pharmacologiques. Ainsi, une étude portant sur l’efficacité d’un entraînement cognitif intégratif (REHACOP) est arrivée à la conclusion suivante : Après trois mois, les patients atteints de MP ayant reçu REHACOP ont montré des changements positifs significatifs et cliniquement pertinents dans les domaines de la vitesse de traitement de l’information, de la mémoire visuelle, de la métacognition et de la déficience fonctionnelle par rapport au groupe témoin. Sur la base de ces résultats, les auteurs de l’étude appellent à l’intégration de l’entraînement cognitif dans les soins des patients atteints de MP [9].
L’utilisation de jeux informatiques comme outil de formation est controversée. En comparant les entraînements cognitifs spécifiques et les jeux informatiques “à contrôle de mouvement” (jeux de sport sur Wii) chez des patients atteints de MP, une étude a montré qu’il n’y avait pas de différence en termes d’amélioration des performances cognitives, que l’entraînement ait été spécifiquement conçu pour la stimulation cognitive – ou qu’il s’agisse simplement d’un jeu informatique. Après quatre semaines d’entraînement, les patients travaillant avec la Wii étaient même légèrement plus performants dans le domaine de l’attention (95%, IC -1,49 à -0,11) que les patients s’entraînant avec CogniPlus. Les auteurs notent que les jeux informatiques constituent une méthode d’entraînement tout aussi valable, moins chère et probablement plus amusante [10]. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer si un tel entraînement sur le long terme entraîne des changements majeurs dans l’attention, la construction visuelle (où le groupe Wii a atteint une pertinence presque statistique ; p=0,05) et d’autres capacités cognitives.
Entraînement cognitif et méthodes non invasives
Une revue récente [11] confirme un effet significatif de l’entraînement cognitif sur l’attention, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Mais il note également que l’entraînement cognitif n’a pas eu d’impact visible sur la cognition globale. Cela peut être dû aux instruments de mesure. “Les études futures porteront sur l’adéquation de nos méthodes de mesure”, déclare le MD Kulisevsky, “et si l’entraînement cognitif individualisé est meilleur que l’entraînement en groupe”. Car il s’agit là aussi d’une question encore en suspens.
La stimulation cérébrale non invasive a également un effet de traitement sur les déficits cognitifs chez les patients atteints de MP, selon une méta-analyse de 2017. Certes, celui-ci n’est pas particulièrement important, mais il est au moins significatif. L’intensité de l’effet regroupé (Hedges’ g) a été mesurée. En ce qui concerne les fonctions exécutives, l’intensité de l’effet était moyenne (g=0,51), tandis que pour l’attention/la mémoire de travail, l’effet était faible mais également significatif (g=0,23). Aucun effet groupé significatif n’a été observé pour la rTMS (TMT-A et FAB). Ces résultats sont limités par le fait que seules deux des 14 études examinées incluaient des participants présentant des déficits cognitifs [12].
En particulier, des combinaisons d’entraînement cognitif et de techniques non invasives pourraient s’avérer utiles, comme l’a démontré une étude utilisant la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS). Une stimulation du cortex préfrontal dorsolatéral gauche combinée à un entraînement cognitif informatisé a montré une réduction significative des symptômes dépressifs ainsi qu’une amélioration de la fluidité verbale [13].
La stimulation magnétique transcrânienne est considérée comme un moyen sûr et efficace d’influer sur l’humeur. Leur efficacité thérapeutique rapide est comparable à celle des antidépresseurs. Cependant, des études sont encore nécessaires en ce qui concerne les troubles cognitifs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, bien que les données existantes suggèrent qu’elle n’a pas d’effet thérapeutique, du moins chez les patients présentant des déficits cognitifs légers. Cependant, la rTMS a un effet placebo impressionnant : 45% des personnes traitées par rTMS ont rapporté une amélioration minimale, 23% une amélioration forte à très forte [14].
Conseil du conférencier : Tango !
Le sport a également un effet bénéfique. Une sous-étude de l’essai PRET-PD a constaté que l’exercice deux fois par semaine pendant 24 mois améliorait l’attention et la mémoire de travail chez des patients non déments atteints de la maladie de Parkinson légère à modérée [15]. Dans ce contexte, l’aérobic semble avoir l’effet le plus durable. “Vous pouvez aussi faire du tai chi ou du qi gong. Les deux ont un effet bénéfique sur les capacités motrices, l’humeur et la qualité de vie”, explique MD Kulisevsky. Cependant, les études sont ambiguës en ce qui concerne l’influence sur la cognition. “Pour ma part, je vous recommande le tango !” En effet, selon les auteurs d’une petite étude, le tango argentin favorise l’équilibre et la mobilité fonctionnelle et a même un effet modéré sur la cognition ainsi que sur la fatigue chez les patients atteints de la maladie de Parkinson [16].
Objectif Modification de la maladie
“Nous avons un besoin urgent d’études centrées sur la cognition chez les patients atteints de la maladie de Parkinson”, résume le MD Kulisevsky. En effet, à l’exception de la rivastigmine, les médicaments actuellement autorisés n’ont qu’une efficacité limitée (aperçu 1). Maintenant que l’on dispose de bons instruments de mesure, il s’agit d’élaborer très soigneusement la conception de l’étude. Il s’agit par exemple d’une bonne sélection des patients (groupes homogènes, échantillons complémentaires), d’une sélection adéquate et standardisée des instruments pour le dépistage cognitif ou de méthodes de mesure qui peuvent également être utilisées dans un cadre multicentrique. Il est également important d’utiliser un instrument fonctionnel pour déterminer l’impact sur la vie quotidienne du patient.
Alors que la littérature sur les stratégies médicamenteuses est plutôt rare, elle s’accroît en ce qui concerne les approches non pharmacologiques, qui sont globalement prometteuses (aperçu 2).
“Les approches futures concerneront la modification de la maladie”, estime MD Kulisevsky. Elle est la cible. Il faut des thérapies qui ciblent les processus pathologiques responsables du déclin cognitif : Les dépôts d’α-synucléine, les pathologies liées à la maladie d’Alzheimer (par exemple les plaques amyloïdes) et les processus inflammatoires.
Source : EAN 2019, Oslo (NO)
Littérature :
- Kulisevsky J, et al : Effets chroniques de la substitution dopaminergique sur la fonction cognitive dans la maladie de Parkinson : une étude de suivi de deux ans de patients précédemment non traités. Mov Disord 2000 ; 15(4) : 613-626.
- Kulisevsky J : Rôle de la dopamine dans l’apprentissage et la mémoire : implications pour le traitement du dysfonctionnement cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Drugs Aging 2000 ; 16(5) : 365-379.
- Weintraub D, et al : Rasagiline for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease : A placebo-controlled trial. Mov Disord 2016 ; 31(5) : 709-714.
- Bohnen NI, et al : Fréquence des déficits dopaminergiques des noyaux caudés et cholinergiques à travers le spectre cognitif pré-déterminé de la maladie de Parkinson et preuves d’effets d’interaction. JAMA Neurol 2015 ; 72(2) : 194-200.
- Wang HF, et al : Efficacité et sécurité des inhibiteurs de la cholinestérase et de la mémantine dans l’altération cognitive dans la maladie de Parkinson, la démence de la maladie de Parkinson, et la démence avec corps de Lewy : revue systématique avec méta-analyse et analyse séquentielle des essais. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015 ; 86(2) : 135-143.
- Meng YH, et al : Inhibiteurs de la cholinestérase et mémantine pour la démence de la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy : une méta-analyse. Exp Ther Med 2019 ; 17(3) : 1611-1624.
- Mamikonyan E, et al : Rivastigmine for mild cognitive impairment in Parkinson disease : a placebo-controlled study. Mov Disord 2015 ; 30(7) : 912-918.
- Weintraub D, et al : Atomoxetine pour la dépression et d’autres symptômes neuropsychiatriques dans la maladie de Parkinson. Neurology 2010 ; 75(5) : 448-455.
- Peña J, et al : Improving functional disability and cognition in Parkinson disease : randomized controlled trial. Neurology 2014 ; 83(23) : 2167-2174.
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- Kampling H, Brendel LK, Mittag O : (Neuro)Psychological Interventions for Non-Motor Symptoms in the Treatment of Patients with Parkinson’s Disease : a Systematic Umbrella Review. Neuropsychol Rev 2019 ; 29(2) : 166-180.
- Lawrence BJ, et al : Entraînement cognitif et stimulation cérébrale non invasive pour la cognition dans la maladie de Parkinson : une méta-analyse. Neurorehabil Neural Repair 2017 ; 31(7) : 597-608.
- Manenti R, et al : Stimulation transcrânienne par courant direct combinée à un entraînement cognitif pour le traitement de la maladie de Parkinson : une étude randomisée et contrôlée par placebo. Brain Stimul 2018 ; 11(6) : 1251-1262.
- Randver R : Stimulation magnétique transcrânienne répétitive du cortex préfrontal dorsal pour atténuer la dépression et les troubles cognitifs associés à la maladie de Parkinson : A review and clinical implications. J Neurol Sci 2018 ; 393 : 88-99.
- David FJ, et al : L’exercice améliore la cognition dans la maladie de Parkinson : The PRET-PD randomized, clinical trial. Mov Disord 2015 ; 30(12) : 1657-1663.
- Romenets RS, et al. : Tango pour le traitement des manifestations motrices et non motrices de la maladie de Parkinson : une étude randomisée et contrôlée. Complement Ther Med 2015 ; 23(2) : 175-184.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2019 ; 17(5) : 23-25 (publié le 26.8.19, ahead of print)
