La génétique du cancer du sein est devenue un aspect fondamental de la gestion des traitements. Elle influence le dépistage, le suivi, les recommandations prophylactiques et thérapeutiques pour les femmes porteuses d’un gène de susceptibilité au cancer du sein germinal. En outre, elle aide à identifier les sous-groupes de patients ayant des pronostics différents ou des réponses différentes au traitement.
Les variants pathogènes dans les gènes de susceptibilité du cancer du sein (BC) représentent le facteur de risque héréditaire le plus important pour le développement de la maladie, en particulier dans le contexte du cancer du sein à début précoce (EOBC). En effet, environ 10 à 20 % des cas d’EOBC sont héréditaires. Par conséquent, les personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer du sein, des ovaires, de la prostate ou du pancréas peuvent bénéficier d’une évaluation du risque héréditaire afin de déterminer leur propre risque et celui des membres de leur famille pour ces cancers et les cancers associés. Dans ce contexte, 75 échantillons de tumeurs provenant d’une cohorte de patientes polonaises atteintes de CB ont été analysés et ont présenté des résultats négatifs pour des mutations ciblées des gènes de susceptibilité 1 du cancer du sein (BRCA1). Toutes les régions codantes des gènes BRCA1/2 ont été séquencées par Next Generation Sequencing (NGS), avec la mise en évidence de neuf variants pathogènes et de six variants de signification inconnue (VUS). Cependant, les auteurs se sont également concentrés sur les aspects méthodologiques du NGS et ont souligné les différences entre les fichiers VCF issus du même fichier FASTQ. Ils ont donc conclu que cette observation pourrait éventuellement influencer l’identification et l’interprétation des variants.
Décision thérapeutique individuelle
En outre, des études récentes ont montré que le statut génétique BRCA1/2 est cliniquement pertinent dans le choix du traitement pour les patients chez qui le BC a déjà été diagnostiqué. En effet, le statut BRCA prédit la réponse à la chimiothérapie à base de platine et aux inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP). Cela souligne la capacité de ces interventions à inhiber les voies de réparation de l’ADN. D’un point de vue chirurgical, la réduction du risque chirurgical reste un outil efficace dans l’arsenal thérapeutique pour de nombreuses femmes présentant des prédispositions génétiques. Toutefois, les risques initiaux de CB et de CB controlatérale doivent être clairement identifiés afin d’ajuster les stratégies de réduction des risques et le moment idéal, notamment en fonction des préférences personnelles du patient. Alors que l’avantage de survie de la mastectomie bilatérale prophylactique est prouvé, il y a de plus en plus de certitude oncologique de la mastectomie avec conservation du mamelon comme procédure de réduction des risques chez les patientes mutées BRCA, avec de faibles taux de nouveaux CB, de faibles taux de complications postopératoires et un niveau élevé de satisfaction et de qualité de vie postopératoire.
Autres variants génétiques présentant un risque moyen à élevé de cancer du sein
Outre BRCA1/2, des variants pathogènes dans d’autres gènes à risque élevé ou modéré, tels que la protéine tumorale p53 (TP53), le partenaire et localisateur de BRCA2 (PALB2), l’homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN), la checkpoint kinase 2 (CHEK2) et la mutation de l’ataxie-télangiectasie (ATM), sont responsables d’un pourcentage plus faible de cancers BC et, dans certains cas, de cancers de l’ovaire, de la prostate ou du pancréas.
L’ATM est notamment impliqué dans le contrôle du cycle cellulaire, l’apoptose, le stress oxydatif et le maintien des télomères, et son rôle en tant que facteur de risque dans le développement du cancer est bien établi. Des études récentes ont confirmé que certaines variantes de l’ATM sont associées à des maladies de grade intermédiaire et élevé, à un taux plus élevé de métastases ganglionnaires, à une positivité HER2 ainsi qu’au développement d’une tumeur mammaire controlatérale. Les caractéristiques clinico-pathologiques du BC, qui résulte d’une mutation de l’ATM et de la checkpoint kinase 2 (CHEK2), ont également été étudiées. Au total, 19 porteurs de mutation ATM et 17 porteurs de mutation CHEK2 ont été identifiés, associés à 46 CB différents. Un taux élevé de tumeurs bilatérales a été observé chez les porteurs de la mutation ATM (26,3%) et CHEK2 (41,2%). Alors que 64,3% des tumeurs mutées CHEK2 étaient de type luminal A, 56,2% des tumeurs mutées ATM étaient de type luminal B/HER2 négatif. En outre, 21,4% des tumeurs invasives associées à CHEK2 présentaient un histotype lobulaire. Environ un quart de tous les CB liés à l’ATM et un tiers de ceux liés au CHEK2 étaient des cancers in situ, et plus de la moitié des CB liés à l’ATM et au CHEK2 ont été diagnostiqués au stade I-II. Les caractéristiques biologiques et cliniques des tumeurs associées à ATM et CHEK2 peuvent contribuer à améliorer le diagnostic, le pronostic et les approches thérapeutiques ciblées.
Corriger les mutations de la séquence d’ADN
Bien que différentes mutations à l’origine de la maladie aient été identifiées entre-temps, le traitement vise encore souvent à intervenir dans une voie métabolique activée de manière anormale plutôt qu’à corriger la mutation dans la séquence d’ADN. Dans ce cas, le “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats” (CRISPR)/Cas9 pourrait être utilisé pour l’identification et la validation de cibles génomiques à potentiel tumorigène. CRISPR/Cas9 surpasse ses prédécesseurs en termes de simplicité, d’efficacité et d’accessibilité financière. Toutefois, pour une utilisation conventionnelle, il est indispensable à la fois de connaître précisément les variantes pathogènes et d’optimiser le système lui-même.
Littérature complémentaire :
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