Les options thérapeutiques sont souvent limitées, tant pour le cancer de la prostate que pour le cancer du sein. La recherche de nouveaux médicaments efficaces et de thérapies combinées est donc l’objectif prioritaire des études actuelles.
Pour le cancer de la prostate métastasé à un stade précoce mais encore hormonosensible (en abrégé : mHSPC), le traitement par déprivation androgénique (ADT) était considéré comme le seul standard de médecine palliative au cours des dernières décennies. En fait, l’ADT précoce et profond, qui permet à l’homme d’atteindre le niveau de castration actuellement ≤20 ng/dl de testostérone au cours de la première année de traitement, a une efficacité durable et prévient la progression vers le PCa hormono-réfractaire pendant une période pouvant atteindre dix ans [1]. Cependant, des études récentes montrent que les patients éligibles à la chimiothérapie à ce stade précoce de la tumeur mHSPC bénéficient encore plus d’une combinaison ADT plus chimiothérapie par docetaxel [2,3].
La ligne directrice S3 actuelle recommande le traitement ADT combiné plus docétaxel
Les résultats de l’étude CHAARTED [2] et de l’étude STAMPEDE [3] sont si convaincants que la directive S3 “Cancer de la prostate” de la Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V. (Société allemande d’urologie), actuellement en vigueur, recommande de ne pas dépasser la dose maximale recommandée. (DGU) recommande de “proposer aux patients en bon état général (ECOG 0-1) atteints d’un cancer de la prostate métastatique (M1) et hormonosensible une chimiothérapie par docetaxel ou un traitement antihormonal complémentaire par abiratérone (plus prednisone/prednisolone) en plus de la déprivation androgénique” [4].
CHAARTED et STAMPEDE : les données disponibles
Dans l’étude CHAARTED, la combinaison de l’ADT et du docétaxel s’est avérée visiblement supérieure au traitement ADT palliatif seul du mHSPC (M1) [2]. En association avec le docétaxel, la survie globale des patients atteints de PCa traités a encore augmenté de 13,6 mois [2].
Des résultats comparables ont été obtenus dans l’essai STAMPEDE, une étude multi-bras qui compare en continu l’influence de tous les régimes de traitement actuellement disponibles [3]. Dans le bras de l’étude comparant le docétaxel plus ADT à la norme thérapeutique de l’époque (ADT), les chercheurs ont constaté une augmentation de la survie globale médiane d’environ dix mois chez les patients atteints de mHSPC [3].
Existe-t-il des alternatives à la chimiothérapie d’une efficacité comparable ?
Les patients “high risk/high volume”, qui présentent une charge tumorale très élevée ou des métastases très précoces, constituent toujours un problème majeur dans le traitement du cancer de la prostate. Que peut-on proposer à ces hommes en cas d’échec du docétaxel plus ADT et de progression biochimique (augmentation du PSA sous ADT) ? Dans la situation “high risk/high volume”, l’abiratérone pourrait être utilisée. Celui-ci soutient la thérapie antihormonale et réduit ainsi encore le taux de PSA.
L’abiratérone a une efficacité comparable à celle du docetaxel sur la survie globale des patients. C’est pourquoi il est également autorisé dans le traitement de première ligne du mHSPC et recommandé dans la ligne directrice au même titre que le docétaxel [4]. Il est toutefois important (parallèlement à l’administration d’abiratérone) d’administrer de la prednisone aux patients à titre protecteur. Le raisonnement sous-jacent : L’abiratérone augmente le risque d’hypertension et surtout d’hypokaliémie.
Nouveau traitement combiné avec inhibition de CDK4/6 dans le cancer du sein
Tout comme pour le cancer masculin, le traitement du carcinome mammaire a beaucoup évolué ces derniers mois et années. Le traitement endocrinien reste la norme pour le traitement du cancer du sein avancé à récepteurs positifs. Néanmoins, la résistance aux hormones qui se développe dans la tumeur au fil du temps pose aux médecins un problème qui ne peut être résolu de manière satisfaisante pour tous les patients en raison des options thérapeutiques limitées à ce jour.
Cependant, depuis quelques années, il existe deux inhibiteurs CDK4/6 dits “monotargets”, le palbociclib et le ribociclib, qui, en association avec le traitement endocrinien, ont nettement marqué la première et la deuxième ligne du carcinome mammaire avancé et/ou métastatique. Avec l’abemaciclib, un autre inhibiteur de CDK4/6 est désormais autorisé dans toute l’Europe (pas en CH) depuis le 1er octobre 2018, mais en tant qu’inhibiteur “multicible”, il déploie un spectre d’action plus large contre une série de kinases.
Pourquoi faut-il des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein ?
La résistance aux hormones dans le cancer du sein reste l’un des plus grands problèmes thérapeutiques. Elle peut être déjà présente de manière primaire ou une résistance hormonale secondaire peut apparaître au cours de l’évolution ultérieure de la maladie et des métastases sous traitement antihormonal. En outre, il est possible que les cellules tumorales empruntent des voies de signalisation alternatives et les quittent également en cas de pression sélective exercée par un régime de traitement. De telles résistances sont alors dues à des modifications très diverses, par ex :
- Mutations des récepteurs hormonaux,
- ERα-splicing alternatif,
- Perte totale du récepteur des œstrogènes (ER),
- des troubles de la régulation du cycle cellulaire et
- le passage à des voies de signalisation alternatives.
En cas d’échec de l’anti-hormonothérapie et des approches alternatives telles que l’inhibition de mTOR, on arrivait très souvent au bout des possibilités thérapeutiques sans chimiothérapie avant la découverte des inhibiteurs de CDK4/6. Cependant, avec les nouveaux inhibiteurs de CDK4/6, il existe une autre option de traitement très efficace et évidente pour le cancer du sein métastatique.
Inhibiteurs de CDK4/6 dans le traitement de première ligne
Dans les trois études pivots, PALOMA-2 (palbociclib) [5], MONARCH-3 (abemaciclib) [6] et MONALEESA-2 (ribociclib) [7], la survie sans progression a été nettement meilleure dans l’association avec l’inhibition de CDK4/6 que dans le bras placebo plus standard. En moyenne, la SSP variait de 9,3 à 13,5 mois selon les études et les agents, par rapport à un traitement endocrinien plus placebo [5–7]. La réponse globale relative était supérieure à 50%. En outre, les trois thérapies combinées ont été efficaces dans tous les sous-groupes étudiés.
Des effets secondaires peuvent survenir, mais ils n’affectent pas durablement la qualité de vie. Ainsi, des cas de neutropénie – plus rarement de neutropénie fébrile – d’élévation de l’enzyme hépatique, de diarrhée et d’allongement de l’intervalle QTc >480 ms selon la substance administrée ont été décrits [5–7].
Inhibition de CDK4/6 dans le traitement de deuxième ligne
Les études pivots (PALOMA-3 [8], MONARCH-2 [9], MONALEESA-3 [10]) ont également montré une nette amélioration de la SSP en deuxième ligne pour les inhibiteurs de CDK4/6 palbociclib, abemaciclib et ribociclib par rapport au traitement endocrinien seul. La PFS en deuxième ligne était comprise entre 4,9 et 7,7 mois, selon la substance utilisée [8–10].
Messages Take-Home
mHSPC
- En raison de l’augmentation convaincante de la survie globale allant jusqu’à 13,6 mois, six cycles de docétaxel sont actuellement utilisés en association avec
- d’une ADT comme traitement standard pour les patients atteints de mHSPC éligibles à la chimiothérapie.
- Les patients “haut risque/haut volume” pourraient quant à eux bénéficier davantage de l’abiratérone, dont l’efficacité est comparable.
Cancer du sein
- La thérapie endocrinienne reste la norme pour le traitement du carcinome mammaire avancé. Les métastases et la résistance aux hormones restent des situations thérapeutiques difficiles.
- Cependant, avec les nouveaux inhibiteurs de CDK4/6, il existe désormais une option de traitement combiné efficace en première et deuxième ligne du carcinome mammaire.
- Cette combinaison de traitements est avantageuse pour les patientes, dont la survie sans progression augmente ainsi de 9,3 à 13,5 mois en première ligne et de 4,9 à 7,7 mois en deuxième ligne.
Sources : Congrès de la DGHO, 28 septembre au 2 octobre 2018, Vienne (A)
Littérature :
- Klotz L, et al : Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT) predicts for time to castration-resistant progression : a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT. J Clin Oncol 2015 ; 33 : 1151-1156.
- Sweeney CJ, et al : Traitement chimio-hormonal dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. N Engl J Med 2015 ; 373 : 737-746.
- James ND, et al : Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE) : survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016 ; 387 : 1163-1177.
- Ligne directrice interdisciplinaire de qualité S3 sur le dépistage, le diagnostic et le traitement des différents stades du cancer de la prostate. Version courte 5.0. 2018 avril ; numéro de registre AWMF 043/022OL.
- Finn RS, et al : PALOMA-2 : Résultats primaires d’un essai de phase III du palbociclib (P) avec le létrozole (L) comparé au létrozole seul chez des femmes postménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé ER+/HER2 (ABC). J Clin Oncol 2016 ; 34(15) : 507-507.
- Goetz MP, et al : MONARCH 3 : Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 ; 35(32) : 3638-3646.
- Hortobagyi GN, et al : Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016 ; 375 : 1738-1748.
- Cristofanilli M, et al : Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-négatif avec récepteurs hormonaux positifs ayant progressé sous traitement endocrinien antérieur (PALOMA-3) : analyse finale de l’essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle de phase 3. Lancet Oncol 2016 ; 17(4) : 425-439.
- Sledge GW, et al : MONARCH 2 : Abemaciclib en association avec le fulvestrant chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avancé HR+/HER2 qui avaient progressé pendant qu’elles recevaient un traitement endocrinien. J Clin Oncol 2017 ; 35(25) : 2875-2884.
- Slamon DJ, et al : Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer : MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018 ; 36(24) : 2465-2472.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(5) : 43-44
