Le cancer de la prostate est la tumeur la plus fréquente chez l’homme dans les pays occidentaux et représente la deuxième cause de décès par cancer en Suisse. Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), en particulier, est un défi qu’il est aujourd’hui possible d’aborder de diverses manières sur le plan thérapeutique. Les données actuelles sur les nouvelles substances actives ont été discutées lors du symposium sur la prostate qui s’est tenu en novembre à Saint-Gall.
“Quelles sont les promesses des nouveaux médicaments et développements dans le domaine du cancer de la prostate métastasé ?”, s’est demandé le Dr Aurelius Omlin de l’Hôpital cantonal de St-Gall. “Il n’y a pas si longtemps, la chimiothérapie par docétaxel était la seule option thérapeutique offrant un avantage de survie globale aux patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique (mCRPC) résistant à la castration (progression malgré une testostérone supprimée).
Cela n’a changé qu’au cours des quatre dernières années, lorsque l’efficacité des médicaments suivants a pu être démontrée dans des études prospectives randomisées : l’immunothérapie avec le Sipuleucel-T, une chimiothérapie se liant à la tubuline analogue au docétaxel avec le cabazitaxel, le nouvel inhibiteur de la synthèse hormonale, l’abiratérone, le radionucléide radium-223 et le nouvel antagoniste des récepteurs aux androgènes, l’enzalutamide (tableau 1)”.
Cabazitaxel : est autorisé en Suisse après l’échec d’une chimiothérapie par docétaxel. Montre un avantage significatif en termes de survie globale en combinaison avec la prednisone par rapport à la combinaison avec la mitoxantrone [1].
Abirateron : autorisé en Suisse après et, parmi les nouvelles substances, également avant une chimiothérapie par docetaxel. En association avec la prednisone, il présente un avantage significatif en termes de survie globale par rapport au placebo plus prednisone, après un traitement de première ligne par docétaxel [2]. En association avec la prednisone, il améliore également de manière significative la survie sans progression en première ligne par rapport au placebo plus prednisone, et montre une tendance en termes de survie globale [3].
Enzalutamide : n’est pas encore autorisé en Suisse, mais devrait l’être en 2014. Après une chimiothérapie, il présente un avantage significatif par rapport au placebo en termes de survie globale [4].
Radium-223 : est actuellement disponible en Suisse dans le cadre d’un programme d’accès étendu.
Suivi et déploiement séquentiel
“Le taux de PSA peut augmenter avec les nouveaux traitements au cours des douze premières semaines, c’est pourquoi la mesure du PSA doit être effectuée avec prudence pendant cette période. Par la suite, elle devrait toutefois être effectuée toutes les trois à quatre semaines”, explique le Dr Omlin. Le suivi comprend également
- TDM et scintigraphie toutes les douze semaines
- IRM de l’épine dorsale en cas d’atteinte osseuse étendue : ligne de base et en cas d’indication clinique (douleurs, déficits neurologiques).
Aucune donnée prospective n’est actuellement disponible sur l’utilisation séquentielle et les éventuelles résistances croisées des nouvelles substances. Cependant, il existe des études de moindre envergure et de portée limitée, par exemple sur le docetaxel après abiratérone : L’activité du docétaxel était plus faible que prévu après l’abiratérone et aucune réponse significative du PSA ou des tissus mous n’a été observée chez huit patients qui n’avaient pas non plus répondu à l’abiratérone ou qui avaient progressé pendant le traitement par abiratérone. [5]. L’enzalutamide a montré un bénéfice significatif chez quelques patients de manière séquentielle après le docétaxel et l’abiratérone [6], et l’abiratérone semble avoir un effet modéré similaire après le docétaxel et l’enzalutamide [7]. Actuellement, il n’existe pas de facteurs prédictifs qui permettraient d’individualiser le choix du traitement.
“Dans l’ensemble, il existe donc de nombreuses nouvelles options thérapeutiques avec des taux de survie améliorés, ce qui rend en contrepartie la gestion des effets secondaires et la prévention des complications (événements osseux) d’autant plus importantes. Le suivi thérapeutique est dans tous les cas exigeant, il faut parfois s’attendre à des résistances croisées des nouvelles thérapies et, ce qu’il ne faut pas non plus oublier, les coûts des nouvelles thérapies sont considérables”, a conclu le Dr Omlin dans son exposé. “En raison des possibilités et de la complexité croissantes, les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration devraient faire l’objet de discussions interdisciplinaires et, si possible, être inclus dans des essais cliniques afin de réaliser de nouveaux progrès dans le traitement de cette maladie”.
Comment traiter les métastases osseuses ?
Le PD Dr Friedemann Honecker du ZeTuP de Saint-Gall s’est exprimé sur le thème des métastases osseuses et du traitement ciblé sur l’os : “Plus de 90% des patients atteints de mCRPC développent des métastases osseuses. Cela s’accompagne d’une mortalité et d’une morbidité significatives. Ces métastases, majoritairement ostéoblastiques, entraînent une augmentation du taux d’événements osseux (“skeletal related events”, SRE). Les complications possibles sont : Douleurs, immobilisation, fractures pathologiques, hypercalcémie ou compression nerveuse/rachidienne”.
Comme les messagers PTHrP, RANKL, TGF-β, FGF, MET et VEGF du côté de la tumeur, et TNF-α et ET-1 du côté des os, sont impliqués de manière significative dans la métastase du squelette, ils constituent également des cibles potentielles pour une thérapie ciblée.
Par exemple, le dénosumab, un anticorps anti-RANKL, est déjà utilisé spécifiquement dans le traitement des métastases osseuses. Il est particulièrement efficace pour réduire le risque de SRE. Dans une étude de phase III, une réduction relative d’environ 18% a été obtenue par rapport au zolédronate (figure 1) [8].
Mais le bisphosphonate zolédronate a également empêché de manière significative les ERS par rapport au placebo [9]. “Les effets indésirables des bisphosphonates comprennent dans 10 à 20% des cas des symptômes pseudo-grippaux (réaction en phase aiguë), des effets indésirables rénaux (baisse de la clairance de la créatinine), une hypocalcémie (baisse du taux de calcium sérique) et une ostéonécrose de la mâchoire (événement multifactoriel). Dans tous les cas, la clairance de la créatinine doit être vérifiée avant chaque perfusion et si elle augmente, la dose doit être ajustée. Dans ce cas, la durée de la perfusion ne doit pas être écourtée, mais retenue ou prolongée. Il est judicieux de recommander au patient de boire 1 à 2 litres d’eau le jour de la perfusion”, a expliqué le Dr Honecker.
Le radium 223 a même montré un effet positif sur la survie globale chez les patients symptomatiques atteints de métastases osseuses ; une autorisation de mise sur le marché en Suisse est donc en cours d’examen. Enfin, l’abiratérone, une molécule déjà autorisée, présente une bonne efficacité sur l’apparition des SRE et la palliation des douleurs osseuses.
Le cabozantinib, un inhibiteur du VEGFR2/MET, est particulièrement prometteur parmi les toutes nouvelles molécules qui n’ont pas encore été approuvées. Dans des études de phase II, il a induit une réponse très nette des métastases osseuses à la scintigraphie du squelette chez 60 à 70% des patients, dont certains avaient déjà été traités, et un soulagement de la douleur chez bien 50% d’entre eux. La molécule est actuellement en phase III d’essais. Les effets secondaires parfois graves du cabozantinib sont également à surveiller.
Radium-223
Enfin, le Dr Joachim Müller, de l’Hôpital cantonal de Saint-Gall, est revenu plus en détail sur le radionucléide radium-223 (nouveau nom commercial Xofigo®) : “Il s’agit du premier radiopharmaceutique émetteur de particules alpha cliniquement disponible pour le traitement en médecine nucléaire des métastases osseuses du mCRPC.
Par rapport aux émetteurs bêta (strontium-89, samarium-153, rhénium-188) utilisés depuis longtemps, qui permettent certes un traitement palliatif de la douleur mais ne prolongent pas la survie, les émetteurs alpha présentent certains avantages physiques : ils transmettent leur énergie aux tissus par le chemin le plus court, les zones voisines comme la moelle osseuse adjacente ne reçoivent donc pas ou très peu de dose de rayonnement”.
L’étude de phase III bien connue ALSYMPCA [10] a récemment obtenu l’approbation de la FDA. La survie globale a été significativement prolongée par rapport au placebo, de même que l’intervalle de temps jusqu’au premier événement squelettique. Les effets secondaires n’étaient que légers et comprenaient des diarrhées et des nausées. L’hémotoxicité de grade 3-4 est rare : Neutropénie 2%, thrombocytopénie 3%, anémie 6%.
Les combinaisons possibles avec d’autres médicaments ne sont pas encore définies.
Source : 5e symposium interdisciplinaire sur le cancer de la prostate, 7 novembre 2013, Saint-Gall
Littérature :
- De Bono JS, et al : Prednisone plus cabazitaxel ou mitoxantrone pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration progressant après un traitement par docetaxel : un essai randomisé en ouvert. The Lancet 2010 ; 376(9747) : 1147-1154. doi:10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
- De Bono JS, et al : Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011 ; 364 : 1995-2005. doi : 10.1056/NEJMoa1014618.
- Ryan CJ, et al : Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med 2013 ; 368 : 138-48. doi : 10.1056/NEJMoa120909.
- Scher HI, et al : Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012 Sep 27 ; 367(13) : 1187-97. Epub 2012 Aug 15.
- Mezynski J, et al : Activité antitumorale du docetaxel après traitement par l’abiraterone, un inhibiteur du CYP17A1 : preuve clinique de résistance croisée ? Ann Oncol 2012 Nov ; 23(11) : 2943-7. doi : 10.1093/annonc/mds119. Epub 2012 Jul 5.
- Schrader AJ, et al : Enzalutamide chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration progressant après le docétaxel et l’abiratérone. Eur Urol 2013 Jul 2. pii : S0302 2838(13)00657-X. doi : 10.1016/j.eururo.2013.06.042. [Epub ahead of print].
- Noonan KL, et al : Activité clinique de l’acétate d’abiratérone chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et progressant après l’enzalutamide. Ann Oncol 2013. doi : 10.1093/annonc/mdt138 Première publication en ligne : April 12, 2013.
- Fizazi K, et al : Dénosumab versus acide zolédronique pour le traitement des métastases osseuses chez les hommes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration : une étude randomisée en double aveugle. Lancet 2011 Mar 5 ; 377(9768) : 813-22. doi : 10.1016/S0140-6736(10)62344-6. Epub 2011 Feb 25.
- Saad F, et al : A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002 Oct 2 ; 94(19) : 1458-68.
- Parker C, et al : Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2013 ; 369 : 213-23. doi : 10.1056/NEJMoa1213755.
InFo Oncologie & Hématologie 2013 ; 1(1) : 33-36
