La transplantation autologue de cellules souches occupe une place importante dans le traitement du myélome multiple. Au cours des dernières décennies, l’utilisation de la transplantation allogénique de cellules souches du sang a également été testée, mais elle est aujourd’hui beaucoup moins utilisée, malgré un taux de récidive plus faible. Avec les cellules CAR-T, il existe également un nouvel acteur qui pourrait révolutionner le traitement du myélome multiple.
Plus de la moitié des greffes autologues de cellules souches du sang sont aujourd’hui réalisées pour le myélome multiple, et la tendance est à la hausse. Et ce, malgré l’arrivée sur le marché de nouvelles substances puissantes ces dernières années. La situation est différente pour les allogreffes de cellules souches : La proportion de myélomes multiples est infime, environ 2%, et la tendance est à la baisse [1]. Nicolaus Kröger, directeur de la clinique de transplantation de cellules souches à l’hôpital universitaire de Hambourg-Eppendorf (UKE), s’est penché sur ces questions dans le cadre de la réunion annuelle des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale à Berlin (D).
Transplantation de cellules souches allogéniques : les deux côtés de la médaille
Avec un taux de récidive nettement plus faible, qui a été démontré dans plusieurs grandes études, le principal avantage de la transplantation de cellules souches allogéniques par rapport à la variante autologue est évident – d’autant plus que le risque de récidive représente encore aujourd’hui un problème pertinent dans le traitement de cette pathologie. Après dix ans, le taux de rechute est de 51% pour une allogreffe primaire et de 57% pour une autogreffe en tandem allogénique. Ces chiffres sont faibles par rapport à ceux de l’autogreffe en tandem (74%) et de l’autogreffe simple (80%). Ainsi, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques avec des cellules de donneurs est potentiellement la plus grande chance de guérison du myélome multiple. Mais pourquoi est-elle utilisée avec de plus en plus de retenue ? La raison en est le revers de la médaille. L’effet immunitaire des cellules T donneuses, qui conduit d’une part à l’effetbénéfique du greffon contre le myélomeet donc probablement à un taux de récidive plus faible, est en effet responsable de la redoutable maladie du greffon contre l’hôte(GvHD). Il s’agit de la principale cause de la mortalité associée au traitement relativement élevée dans le cadre de la transplantation de cellules souches allogéniques. Les cellules T de donneurs utilisées sont donc très efficaces pour combattre la maladie, mais pas assez spécifiques pour empêcher les effets négatifs.
Néanmoins, plusieurs études ont montré que la réduction du taux de récidive après une allogreffe de cellules souches se traduisait également par des avantages en termes de survie, en particulier si l’on considère les données à long terme. Alors que la survie à long terme à 20 ans était de 20% dans une analyse de la Mayo-Clinic américaine, elle était d’environ 8% après une autogreffe et de 0% sans greffe de cellules souches hématopoïétiques [2]. En particulier, l’introduction du concept de tandem, qui consiste à réaliser une autogreffe puis une allogreffe de cellules souches avec un conditionnement à dose réduite, a donné lieu à plusieurs études différenciées comparant les greffes autologues (tandem) et les approches allogéniques. Dans ces études, la mortalité liée au traitement était certes plus faible qu’avec les concepts précédents, mais elle restait nettement plus élevée (environ 10-15%) que celle des greffes autologues de l’utérus (environ 4%). En revanche, la quasi-totalité des publications sur le sujet font état de taux de rémission complète plus élevés avec les procédures allogéniques. Deux études ont également montré une amélioration de la survie sans maladie et de la survie globale grâce à l’utilisation de cellules de donneurs [3,4]. Ces avantages, qui semblent surtout se manifester à long terme, ont également été étudiés dans une méta-analyse afin d’obtenir la puissance statistique correspondante [5]. Costa et al. ont analysé les données relatives au taux de récidive et à la mortalité sans rémission (NRM) de quatre études prospectives et ont trouvé ce qu’ils attendaient : Alors que le taux de récidive était plus faible avec une autogreffe en tandem allogénique, le risque de MNR était nettement plus faible avec une autogreffe en tandem. En outre, la méta-analyse a également montré des avantages en termes de SSP (HR 0,85 ; intervalle de confiance à 95% 0,75-0,95, p=0,004) et d’OS (HR 0,84 ; IC à 95% 0,73-0,97, p=0,02) grâce à l’administration de cellules de donneurs.
La plus grande étude comparant l’autogreffe et l’allogreffe de cellules souches du sang dans le traitement de première ligne du myélome multiple vient des États-Unis et a été publiée pour la première fois en 2011 [6]. Il s’agit de l’étude BMT-CTN-0102, dans laquelle on a observé une mortalité associée au traitement nettement plus élevée sous autogreffe allogénique que sous autogreffe en tandem. Alors que la première analyse ne montrait aucune différence statistiquement significative en termes de survie globale et de survie sans progression (PFS), une évaluation publiée en 2020 avec un suivi de 10 ans a fait état d’une tendance en faveur de la transplantation allogénique, du moins dans le groupe à haut risque, en termes de PFS [7]. Toutefois, la classification des risques a été effectuée sur la base d’anciens critères, c’est-à-dire sans l’utilisation de marqueurs génétiques moléculaires. Aucune différence statistiquement significative de PFS ou d’OS n’a été détectée dans le groupe à plus faible risque, même après dix ans. Une étude allemande a abouti à des résultats similaires, mais seul un petit sous-groupe à haut risque de patients avec del(13q)+del(17p) a montré un avantage clair en termes de SSP de la transplantation tandem autologue-allogénique [8]. En fin de compte, ce sont surtout les patients à haut risque qui semblent bénéficier de cette approche. Selon le professeur Kröger, l’utilisation de la transplantation allogénique de cellules souches, plus dangereuse, pourrait être justifiée dans ce groupe de patients, mais les études sont loin d’être suffisantes pour évaluer cette question et identifier les patients appropriés. Il faudrait également caractériser plus précisément la place des traitements de consolidation et de maintenance dans les années à venir.
Actuellement, la transplantation allogénique de cellules souches du sang est surtout utilisée dans les dernières lignes de traitement, c’est-à-dire dans les situations déjà récidivantes, en raison du risque élevé de traitement (tableau 1). Son utilisation a nettement diminué en Europe depuis le début des années 2000 – et ce, bien que son effet soit le plus important dans le traitement de première ligne [9]. Selon le professeur Kröger, la transplantation de cellules souches allogéniques devrait être utilisée au plus tard lors de la première récidive – si tant est qu’elle le soit. Au-delà, les bénéfices seraient trop faibles. Le bénéfice de ce traitement de deuxième ligne est actuellement étudié dans le cadre d’une étude allemande de grande envergure. En tant qu’option potentiellement curative, l’allogreffe de cellules souches n’a pas pu s’imposer dans la première ligne de traitement, principalement en raison de son profil de toxicité – qui, tout comme l’effet, est dû à des effets médiés par les cellules T. Les cellules souches sont en effet plus résistantes à la chimiothérapie que les cellules souches adultes.
Les cellules CAR-T, une solution ?
Ces dernières années, les cellules CAR-T ont été développées en tant que cellules T plus spécifiques dont l’efficacité a déjà été prouvée, du moins à des stades plus avancés. Après l’autorisation d’Axicabtagen-Ciloleucel et de Tisagenlecleucel dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome primitif médiastinal à grandes cellules B et la LLA à cellules B, un premier produit a récemment été autorisé par Swissmedic pour le traitement du myélome multiple récidivant réfractaire (RRMM) en quatrième ligne de traitement : Idecabtagen Vicleucel [10]. Celui-ci est dirigé contre l’antigène de maturation des cellules B (BCMA), une protéine de surface cellulaire, et vise ainsi à attaquer les cellules malignes de la manière la plus spécifique possible. D’autres substances visant le même objectif sont dans le pipeline, comme le ciltacabtagene Autoleucel, qui est actuellement soumis à la procédure d’approbation de l’EMA. Alors que les différentes études ont montré des taux de rémission élevés, même en cas de maladie extramédullaire, les taux de récidive et de toxicité observés jusqu’à présent ne sont malheureusement pas négligeables non plus. À des stades avancés, nota bene. Actuellement, il n’est pas possible d’établir une comparaison avec la transplantation de cellules souches hématopoïétiques en raison du stade précoce de développement et de l’utilisation à des stades avancés de la maladie. Cependant, selon le professeur Kröger, les cellules CAR-T sont certainement une option prometteuse à l’horizon.
Source : présentation “Auto vs Allo HCT vs CAR-T cell therapy for myeloma” dans le cadre du symposium scientifique “Nouveaux développements dans le domaine de la transplantation allogénique de cellules souches du sang”. Nicolaus Kröger, réunion annuelle des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale, 03.10.2021, Berlin (D).
Littérature :
- Passweg JR, et al : Hematopoietic cell transplantation and cellular therapy survey of the EBMT : monitoring of activities and trends over 30 years. Transplantation de moelle osseuse. 2021 ; 56(7) : 1651-1664.
- Mir MA, et al : Trends and outcomes in allogeneic hematopoietic stem cell transplant for multiple myeloma at Mayo Clinic. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 ; 15(6) : 349-357.
- Bruno B, et al : A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med. 2007 ; 356(11) : 1110-1120.
- Björkstrand B, et al : Tandem autologous/reduced-intensity conditioning allogeneic stem-cell transplantation versus autologous transplantation in myeloma : long-term follow-up. J Clin Oncol. 2011 ; 29(22) : 3016-3022.
- Costa LJ, et al : Long-term survival of 1338 MM patients treated with tandem autologous vs. autologous-allogeneic transplantation. Transplantation de moelle osseuse. 2020 ; 55(9) : 1810-1816.
- Krishnan A, et al : Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102) : a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011 ; 12(13) : 1195-1203.
- Giralt S, et al : Tandem Autologous-Autologous versus Autologous-Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant for Patients with Multiple Myeloma : Long-Term Follow-Up Results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network 0102 Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 ; 26(4) : 798-804.
- Knop S, et al : Allogeneic transplantation in multiple myeloma : long-term follow-up and cytogenetic subgroup analysis. Leucémie. 2019 ; 33(11) : 2710-2719.
- Sobh M, et al : Allogeneic hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma in Europe : trends and outcomes over 25 years. Une étude du groupe de travail EBMT sur les tumeurs malignes chroniques. Leucémie. 2016 ; 30(10) : 2047-2054.
- Information sur les médicaments de Swissmedic : www.swissmedicinfo.ch (dernier accès le 04.11.2021).
InFo ONCOLOGIE & HÉMATOLOGIE
