“C’est toujours une question d’appréciation individuelle”.

Pour le traitement de la dermatite atopique modérée et sévère, il existe désormais trois inhibiteurs de Janus kinase par voie orale, en plus de deux produits biologiques administrés par voie sous-cutanée. Alors que les premiers ciblent des médiateurs inflammatoires individuels, les seconds bloquent la transduction du signal dans la cellule. Il n’est pas possible de répondre de manière générale à la question de savoir quelle est l’option thérapeutique la mieux adaptée à chaque patient. Les preuves scientifiques et les valeurs empiriques servent de base à la prise de décision. Il est toujours essentiel de traduire les connaissances en avantages cliniques optimaux pour chaque patient.

Dagmar Simon, médecin-chef, Clinique universitaire de dermatologie, Hôpital de l’Île, Berne [1]. Les réactions immunitaires de type 2 ne constituent pas seulement le corrélat cellulaire de l’inflammation de la peau, mais influencent également de manière significative la dysfonction de la barrière et la dysbiose microbienne [2,3]. Les symptômes typiques de la DA sont des démangeaisons, une peau sèche et des lésions eczémateuses domestiques chroniques ou récurrentes dans différents sites de prédilection. Pour une partie des patients atteints de la MA, un traitement topique seul (^TCSa, ^TCIb) s’avère insuffisant, de sorte qu’un traitement systémique est nécessaire pour réduire la charge de la maladie. Les immunosuppresseurs systémiques conventionnels tels que la ciclosporine ne sont pas toujours efficaces et ont des effets secondaires importants, en particulier lorsqu’ils sont utilisés au long cours [4,5].

^a TCS=Corticostéroïdes topiques
^b TCI=inhibiteurs topiques de la calcineurine

Thérapies systémiques ciblées innovantes : l’embarras du choix

Depuis quelques années, des médicaments biologiques et des “petites molécules” sont disponibles pour la MA modérée à sévère, en plus des traitements systémiques conventionnels, et présentent des spectres d’activité et des profils de sécurité différents. (tableau 1). Pour décider s’il faut utiliser un médicament biologique ou un inhibiteur de JAK chez un patient atteint de la MA, il faut peser les différents avantages et inconvénients, a souligné le professeur Simon [1]. Les médicaments biologiques interviennent dans le processus inflammatoire de la MA en agissant de manière ciblée sur certaines cytokines (Fig. 1) [15]. Les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK), en revanche, sont des agents de faible poids moléculaire qui agissent en inhibant la voie de signalisation JAK/STAT (figure 2) [15].

Le dupilumab a été le premier médicament biologique à obtenir une autorisation de mise sur le marché dans le domaine de la MA en 2019 et, depuis 2022, un autre anticorps monoclonal, le tralokinumab, est disponible pour la MA modérée à sévère [6]. Alors que le dupilumab inhibe la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13 en inhibant l’IL-4Rα, le tralokinumab cible l’IL-13 en empêchant sa liaison à l’IL-13Rα1 et à l’IL-13Rα2 [7]. En ce qui concerne les inhibiteurs JAK, le baricitinib (JAK1/2-i) et l’upadacitinib (JAK1-i) sont disponibles depuis 2021 et l’approbation de l’abrocitinib (JAK1-i) a suivi en 2022 [6].

L’hétérogénéité des patients atteints de la MA implique différents critères de sélection

La MA présente une grande hétérogénéité en termes de caractéristiques cliniques, de sévérité et d’évolution [1]. De plus, la MA est associée à des comorbidités qui varient d’un individu à l’autre. Parmi la multitude de critères possibles qui peuvent être pris en compte dans la décision thérapeutique, le professeur Simon a particulièrement mis en avant les suivants [1].

Comorbidités – faire d’une pierre deux coups : les patients atteints de DA sont plus susceptibles de développer une autre maladie atopique. L’atopie est une prédisposition génétiquement déterminée à réagir par une production accrue d’IgE à un contact aérogène, gastro-intestinal ou cutané avec des substances environnementales. En plus de la MA, le dupilumab est également approuvé pour le traitement de l’asthme et de la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. Il a également été démontré que le dupilumab améliore l’œsophagite à éosinophiles. “S’il y a des comorbidités dans ce sens, je pencherais probablement plus pour le dupilumab”, a expliqué l’intervenante [1]. Il existe certes quelques petites études (par exemple des case reports) qui montrent un effet des inhibiteurs JAK dans l’asthme, mais les données sont encore peu nombreuses dans ce domaine.

Des études scientifiques montrent qu’il existe un lien entre la MA et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), c’est-à-dire que les patients atteints de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn ont un risque plus élevé de développer une MA et vice versa [8]. Dans la maladie de Crohn, les réactions immunitaires médiées par les cellules auxiliaires T de type 1 (cellules Th1) semblent dominer – contrairement à la colite ulcéreuse, dans laquelle la réaction immunitaire est principalement stimulée par les cellules Th2 [9]. Il se pourrait donc qu’un traitement par dupilumab ou tralokinumab ait des effets positifs sur la colite ulcéreuse.

La dermatite atopique est la comorbidité la plus fréquente de l’alopécie areata [10]. Sur la base de preuves d’efficacité, le baricitinib, un inhibiteur de JAK, a également été approuvé pour l’alopécie areata [11]. “Mais il existe désormais des données sur le dupilumab”, ajoute le professeur Simon. Au moins pour les sous-groupes de patients atteints d’alopécie, le dupilumab peut éventuellement constituer un traitement efficace [12].

Profil de sécurité – quelles sont les implications importantes ? Les Janus kinases (JAK) transmettent l’action de nombreuses cytokines inflammatoires et l’on sait que le risque d’infection est accru en tant qu’effet secondaire. Avant le début du traitement, outre l’exclusion des maladies infectieuses chroniques (par ex. hépatite, tuberculose), il convient de rechercher en particulier les infections associées au virus de l’herpès (herpès simplex labial, réactivation ou infection primaire par le virus varicelle-zona) [13]. Les rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections urinaires sont également plus fréquentes sous traitement par inhibiteurs de JAK [14]. Les vaccinations avec des vaccins inactivés sont possibles pendant le traitement avec des inhibiteurs JAK [13].

En ce qui concerne le dupilumab et le tralokinumab, l’expérience montre que le profil de sécurité est très bon, a rapporté le professeur Simon [1]. Les effets secondaires les plus fréquents sont des réactions locales au point d’injection et des conjonctivites. “Nous savons qu’un certain nombre de patients développent des conjonctivites sous dupilumab, mais il ne faut pas oublier que les patients atteints de la MA ont plus souvent des inflammations oculaires”, a-t-elle déclaré [1]. Lorsqu’un traitement par dupilumab est envisagé chez des patients atteints de la MA ayant des antécédents d’inflammation oculaire, elle fait souvent appel à l’ophtalmologue afin qu’une éventuelle conjonctivite puisse être traitée dès le début du traitement.

Dans quelle tranche d’âge se trouve le patient ? Le dupilumab est autorisé en Suisse dans l’indication de la MA à partir de 6 ans [6]. Le tralokinumab et les inhibiteurs JAK ne sont pour l’instant autorisés dans notre pays que pour les patients atteints de la MA âgés de plus de 18 ans [6]. Les patients atteints de TDA sont souvent jeunes. C’est pourquoi, chez les patientes, il faut aussi tenir compte du traitement qui serait possible pendant la grossesse (SS), fait remarquer l’oratrice [1]. Les inhibiteurs de JAK sont contre-indiqués car ils sont tératogènes. “Aucune tératogénicité n’a été trouvée avec le dupilumab”, a déclaré le professeur Simon [1]. Le Compendium indique avec prudence que le dupilumab peut être administré pendant la grossesse dans le cadre d’une évaluation du rapport bénéfice/risque.

Forme galénique : la forme galénique peut jouer un rôle important pour les patients, a reconnu le Pr Simon [1]. Le dupilumab et le tralokinumab sont disponibles sous forme de seringues prêtes à l’emploi. Après la dose initiale, les patients reçoivent une ou deux injections sous-cutanées toutes les deux semaines. Pour les adolescents, il existe un schéma posologique adapté au poids.

Le baricitinib, l’upadacitinib et l’abrocitinib sont disponibles sous forme de comprimés pelliculés et peuvent être pris une fois par jour, indépendamment des repas [6].

“Prise de décision partagée” : impliquer les patients dans la décision

Parmi les avantages des médicaments biologiques, outre leur grande efficacité, on peut citer leur faible toxicité. Au cours du traitement, des antibodies anti-drug peuvent se former, ce qui peut entraîner une perte d’efficacité secondaire. Les inhibiteurs JAK ont suscité un grand intérêt, notamment en raison de leur début d’action rapide et de leur administration perorale. Compte tenu du profil de sécurité, un suivi en laboratoire est nécessaire. D’autres molécules modernes devraient être approuvées dans les années à venir. De nombreuses études cliniques sont actuellement en cours, notamment sur les inhibiteurs de JAK, qui peuvent être appliqués directement sur la peau sous forme de crème. Cela permettrait de réduire considérablement les risques d’effets secondaires. Cependant, aucune de ces substances n’a encore été approuvée à ce jour. En résumé, une sélection minutieuse du traitement ciblé le plus adapté à chaque individu et un suivi adéquat peuvent améliorer l’efficacité et la sécurité du traitement systémique de la MA. Enfin, le professeur Simon évoque les récentes mises en garde de sécurité concernant les inhibiteurs JAK. “Les mises en garde sont essentiellement basées sur des études et des observations réalisées avec le tofacitinib dans la polyarthrite rhumatoïde”, a expliqué l’intervenante [1]. Dans l’étude ORAL Surveillance, la population de patients étudiée présentait un risque accru de maladies thromboemboliques et de malignités, et le risque de maladies cardiovasculaires graves et de mortalité était également plus élevé. “Il reste à voir dans quelle mesure cela s’avère également vrai pour les JAK-1-/2-i sélectives”, a déclaré le professeur Simon [1].

Congrès : formation continue commune BE-BS-ZH

Littérature :

1. «Die Qual der Wahl von Biologics und Small Molecules bei atopischer Dermatitis», Prof. Dr. med. Dagmar Simon, Gemeinsame Fort- und Weiterbildung der dermatologischen Kliniken Bern, Basel, Zürich, Insel­spital Bern, 25.05.2023.
2. Lauffer F, Biedermann T: Einschätzungen zur Therapie der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis mit Januskinaseinhibitoren. Dermatologie 2022; 73: 520–528.
3. Wollenberg A, et al.: Dupilumab Provides Rapid and Sustained Improvement in SCORing Atopic Dermatitis Outcomes in Paediatric Patients with Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol. 2022 May 31; 102:adv00726.
4. Megna M, et al.: Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review Dermatol Ther 2017; 7: 1–23.
5. Newsom M, et al.: New and Emerging Systemic Treatments for Atopic Dermatitis. Drugs 2020; 80: 1041–1052
6. Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (dernière consultation 30.06.2023)
7. Bonnekoh H, Butze M, Metz M: Charakterisierung der Effekte von neuen Therapien zur Behandlung der atopischen Dermatitis auf den Pruritus. J Dtsch Dermatol Ges. 2022; 20(2): 150–156.
8. Shi X, Chen Q, Wang F : The Bidirectional Association between Inflammatory Bowel Disease and Atopic Dermatitis : A Systematic Review and Meta-Analysis. Dermatologie. 2020 Jan 17 : 1-8. doi : 10.1159/000505290.
9. Nemeth Z, et al.: Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Show Unique Cytokine Profiles. Cureus 2017; 9: e1177
10. Griss J: Neue Therapiemöglichkeiten der Alopecia areata. hautnah 2023; 22: 101–105.
11. King B, et al.: Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor baricitinib in the treatment of adults with alopecia areata: Phase 2 results from a randomized controlled study. J Am Acad Dermatol 2021; 85(4): 847–853.
12. Guttman-Yassky E, et al.: Phase 2a randomized clinical trial of dupilumab (anti-IL-4Rα) for alopecia areata patients. Allergy 2022; 77(3): 897–906.
13. Klein B, Treudler R, Simon JC: JAK-Inhibitoren in der Dermatologie – kleine Moleküle, grosse Wirkung? Übersicht über Wirkmechanismus, Studienergebnisse und mögliche unerwünschte Wirkungen. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19–25.
14. Winthrop KL: The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 234–243.
15. Yamamura K, Nakahara T: The Dawn of a New Era in Atopic Dermatitis Treatment. J Clin Med 2022; 11(20): 6145. www.mdpi.com/2077-0383/11/20/6145# (letzter Abruf 30.06.2023)
16. Tsiogka A, et al : The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis : A Systematic Review. J Clin Med 2022, 11(20) : 4431. www.mdpi.com/2077-0383/11/15/4431 (dernière consultation 30.06.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 18–20