L’insuline peut avoir un effet négatif sur le poids à long terme et entraîner des lésions tissulaires. L’association avec un analogue du GLP 1 réduit les besoins en insuline et prévient une éventuelle prise de poids. L’insuline basale provoque moins d’hypoglycémies que l’insuline prandiale.
La compréhension physiopathologique du diabète de type 2 a connu des progrès remarquables ces dernières années, avec des conséquences directes sur le traitement. Entre-temps, de nouveaux médicaments sont utilisés, qui ont une influence considérable sur le traitement à l’insuline. Cet article aborde à nouveau en détail la pathophysiologie du diabète de type 2 et traite de ses conséquences cliniques.
Physiopathologie du diabète de type 2
La pathogenèse du diabète de type 2 (et de type 1) est liée à un déficit relatif (ou absolu) en insuline, ce qui entraîne une hyperglycémie. C’est pourquoi, jusqu’à présent, on considérait qu’une substitution par insuline était en principe la bonne chose à faire.
Il se pourrait toutefois que la diminution de la sécrétion d’insuline soit une réaction physiologique à une surabondance de nutriments. En effet, tant que l’insuline est produite en quantité suffisante et qu’elle agit, le poids d’un individu augmente de manière linéaire avec l’ingestion de nutriments. Il est possible que la résistance à l’insuline soit un mécanisme de protection contre l’incorporation excessive de nutriments, car les tissus sensibles à l’insuline ne peuvent pas absorber indéfiniment des aliments sans que cela n’entraîne une toxicité (lipo- et glucotoxicité) [1]. De même, on sait que l’augmentation du glucose entraîne une réduction réversible de la production d’insuline, phénomène appelé glucotoxicité.
Cette nouvelle approche de l’apparition du diabète de type 2 signifierait que le diabète est en fait un mécanisme de protection qui, en diminuant la production et l’action de l’insuline, tente d’éviter que les organes sensibles (notamment le cœur) ne soient indéfiniment empoisonnés par la nourriture. Si ce mécanisme est rompu, par exemple avec des thiazolidinediones, il en résulte une défaillance d’organe et notamment une insuffisance cardiaque. Il s’agit d’un effet secondaire connu des thiazolidinediones. Mais le fait de forcer l’action de l’insuline (que ce soit par l’insuline exogène ou par les sulfonylurées) pourrait également avoir un effet négatif : certainement sur le poids total, mais peut-être aussi sur le développement pathologique de tissus sensibles à l’insuline avec insuffisance cardiaque et inflammations tissulaires diverses [2]. Même si des preuves cliniques sont encore nécessaires, le nombre croissant de preuves indirectes plaide clairement en faveur de cette approche.
Le dilemme thérapeutique est que les traitements conventionnels à base d’insuline et de sulfonylurées peuvent entraîner les lésions mentionnées ci-dessus. Ce n’est qu’en réduisant l’apport de nutriments (par exemple à l’aide d’analogues du GLP 1) ou en éliminant le sucre directement dans l’urine au lieu de le stocker dans les tissus (à l’aide d’inhibiteurs du SGLT 2) que l’on peut éviter à la fois les intoxications tissulaires et les hyperglycémies. C’est peut-être la raison pour laquelle deux grandes études sur les résultats cardiovasculaires, appelées EMPA-REG et LEADER, ont pour la première fois clairement démontré que les antidiabétiques prolongeaient la vie des patients [3,4]. Cette amélioration impressionnante est peut-être due aux considérations pathogéniques décrites ci-dessus. On notera en particulier que dans l’étude EMPA-REG, où la glucosurie a été renforcée par un inhibiteur du SGLT 2, les risques d’insuffisance cardiaque ont été réduits.
Conséquences cliniques pour le diabète de type 2
Pendant longtemps, l’administration d’insuline a été considérée comme une mesure de dernier recours dans le traitement du diabète de type 2. La découverte de l’absence d’insuline chez chaque patient a permis d’utiliser ce médicament dès les premiers stades de la maladie. Avec les considérations décrites ci-dessus, l’insuline passe désormais à nouveau au second plan ; notamment grâce à de nouveaux médicaments tels que les inhibiteurs de la DPP 4, les analogues du GLP 1 et les inhibiteurs du SGLT 2, qui peuvent améliorer le métabolisme sans action excessive de l’insuline et surtout sans hypoglycémies.
Sur la base de ces considérations et de l’expérience acquise, nous recommandons de n’utiliser l’insuline que dans les phases ultérieures du diabète sucré, lorsque le contrôle de la glycémie n’est pas possible malgré les interventions sur le mode de vie, la metformine, les inhibiteurs de la DPP 4 ou les analogues du GLP 1. Il convient de souligner que les interventions sur le mode de vie peuvent constituer une mesure thérapeutique efficace chez les patients présentant un déséquilibre glycémique aigu, même en cas d’HbA1c élevée. Toutefois, en cas d’incertitude et pour interrompre la glucotoxicité, l’insuline peut être administrée temporairement – avec une pause ultérieure – dans les phases précoces de la maladie.
Avec cette recommandation, un inhibiteur de SGLT 2 est également utilisé chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (en particulier d’insuffisance cardiaque). Le diagnostic d’insuffisance cardiaque est souvent manqué chez les diabétiques, bien qu’il soit très facile à rechercher par un dépistage du BNP – ceci en raison des symptômes souvent non spécifiques tels que la fatigue.
L’insuline en traitement continu ne doit être utilisée que chez les patients dont le glucose ne peut plus être contrôlé en raison de réserves endogènes insuffisantes. Il est important – en particulier lors de l’utilisation d’inhibiteurs du SGLT 2, qui peuvent précipiter une acidocétose diabétique – de penser à une éventuelle carence en insuline. L’utilisation de l’insuline doit être abordée avec parcimonie et de manière ciblée afin de prévenir l’insulinorésistance induite par l’insuline, qui pourrait être causée par son effet pro-inflammatoire sur les macrophages [5].
Procédure pratique
Si l’on opte pour une insulinothérapie chez les patients atteints de diabète de type 2, nous recommandons dans tous les cas de commencer par une insuline basale. Même si l’hyperglycémie postprandiale est au premier plan, l’immobilisation des cellules β pendant de longues heures leur permet de se régénérer partiellement et de produire à nouveau suffisamment d’insuline de manière aiguë. L’avantage de l’insuline basale – par rapport à l’insuline bolus – réside principalement dans le confort et la flexibilité qu’elle offre au patient, en réduisant le nombre de mesures de la glycémie et en évitant les hypoglycémies.
Concrètement, nous recommandons de commencer par un traitement à l’insuline basale, en fonction du poids corporel et du déséquilibre glycémique, avec environ 8-12 E. Ensuite, une stratégie dite “Treat-to-Target” est mise en place, dans le cadre de laquelle le patient est instruit d’augmenter l’insuline de 2 à 4 E tous les trois jours, jusqu’à ce que la glycémie cible à jeun du matin soit atteinte (selon le patient, environ 5-8 mmol/l). Il est donc tout à fait suffisant que le patient ne mesure sa glycémie qu’un jour sur trois. Nous recommandons également, si possible, un traitement combiné avec un analogue du GLP 1 afin de prévenir l’escalade du poids et de réduire davantage le risque d’hypoglycémie. Le traitement par une insuline basale peut également être bien combiné avec des antidiabétiques oraux.
Cette stratégie thérapeutique permet de contrôler la grande majorité des diabètes de type 2. Ce ne sont que des exceptions très rares et explicites qui demandent néanmoins de l’insuline en bolus. Cette stratégie est également recommandée pour une utilisation en milieu hospitalier, car elle est beaucoup moins contraignante pour le personnel soignant et réduit le risque d’hypoglycémie.
Littérature :
- Nolan CJ, et al : La résistance à l’insuline comme défense physiologique contre le stress métabolique : implications pour la gestion des sous-ensembles du diabète de type 2. Diabète 2015 ; 64 : 673-686.
- Donath MY, Shoelson SE : Le diabète de type 2 en tant que maladie inflammatoire. Nat Rev Immunol 2011 ; 11 : 98-107.
- Zinman B, et al : Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine 2015 ; 373 : 2117-2128.
- Marso SP, et al : Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 ; 375 : 311-322.
- Dror E, et al : Postprandial macrophage-derived IL-1beta stimule l’insuline, et les deux favorisent synergiquement l’élimination du glucose et l’inflammation. Nat Immunol 2017 Mar ; 18(3) : 283-292.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2017 ; 12(5) : 26-27
