Cinq jours de prednisone 40 mg suffisent

Contexte : En Suisse, environ 5 à 7% de la population et certainement 28% des fumeurs souffrent de BPCO (“broncho-pneumopathie chronique obstructive”). L’exacerbation aiguë de la BPCO est un facteur de risque d’aggravation supplémentaire de la maladie, avec une augmentation correspondante de la morbidité et de la mortalité.

Les patients présentant des exacerbations fréquentes, en particulier, ont un taux de mortalité plus élevé. D’après l’étude de cohorte suisse sur la BPCO, 23 à 25% des patients souffrent chaque année d’exacerbations de la BPCO nécessitant un traitement pharmacologique [1, 2]. Les directives suisses et internationales recommandent toutes deux l’utilisation de glucocorticoïdes systémiques (par exemple 30-40 mg de prednisone par voie orale pendant 10-14 jours) dans le traitement des exacerbations de la BPCO [3, 4]. Des études randomisées contrôlées par placebo ont montré il y a plus de dix ans que les glucocorticoïdes systémiques entraînaient une amélioration clinique, une réduction de la durée d’hospitalisation et également une amélioration de la limitation de la fonction pulmonaire [5]. La durée et la dose optimales de ce traitement systémique par glucocorticoïdes ne sont toutefois pas connues. Une revue Cochrane publiée récemment et portant sur sept études n’a pas montré de différence clinique entre un traitement par glucocorticoïdes de moins ou de plus de sept jours chez 281 patients souffrant d’exacerbations de BPCO [6]. Cependant, les traitements systémiques prolongés par glucocorticoïdes sont un facteur de risque indépendant d’augmentation de la mortalité dans la BPCO et entraînent clairement une augmentation des effets secondaires tels que le développement d’un diabète sucré de type 2, l’ostéoporose ou le développement d’une insuffisance surrénale.

Questionnement

Avec l’étude REDUCE (“Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD”), nous voulions tester l’hypothèse selon laquelle une thérapie systémique par glucocorticoïdes de cinq jours était aussi bonne et efficace qu’une thérapie systémique par glucocorticoïdes de 14 jours (“non-inferiority”). Nous nous sommes donc demandé si un traitement systémique par glucocorticoïdes plus court (5 jours 40 mg/jour) était aussi efficace en termes de récidive d’une exacerbation dans les six mois suivants qu’un traitement de 14 jours (14 jours 40 mg/jour).

Critère d’inclusion

Exacerbation de la BPCO définie par au moins deux des facteurs suivants : modification de la dyspnée, de la toux ou du volume ou de la couleur des crachats.
Âge >40 ans
Fumeur ou ex-fumeur d’au moins 20 py

Critères d’exclusion

Antécédents d’asthme
Pas d’obstruction (VEMS/CVF >70%)
Diagnostic radiologique de la pneumonie
Survie attendue de <6 mois en raison d’une autre comorbidité
grossesse ou allaitement

Conception de l’étude

Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles, conçue pour la non-infériorité. L’étude a été menée de manière multicentrique.

Lieu d’études

Hôpital cantonal de Bâle-Campagne sur les sites de Liestal et Bruderholz
Hôpital universitaire de Bâle
Région hospitalière de Bienne
Hôpital de l’Île, Berne
Hôpital cantonal de Lucerne

Groupes

Groupe 1 : prednisone 40 mg/jour du jour 1 au jour 5 et placebo du jour 6 au jour 14
Groupe 2 : prednisone 40 mg/jour du jour 1 au jour 14.
Les médicaments administrés étaient indiscernables les uns des autres (prednisone ou placebo).
Tous les patients ont reçu des bronchodilatateurs à effet immédiat pendant l’hospitalisation aiguë, un antibiotique à large spectre (type ^{Clamoxyl®/acide} clavulanique pendant 7 jours), du bromure de tiotropium (^Spiriva® 18 g 1×/jour pendant 6 mois), un traitement combiné par inhalation, par exemple ^Symbicort® ou Seretide® 2×/jour pendant 6 mois.

Méthodes de mesure

Les patients ont été examinés avant le début de l’administration de prednisone (service des urgences) ou quotidiennement jusqu’à la sortie de l’hôpital, ainsi qu’aux jours 6, 15, 30, 90 et 180. Les jours 15 et 90, cela s’est fait uniquement par entretien téléphonique.

Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’à la prochaine exacerbation de la BPCO dans les six mois suivants (définie comme une aggravation aiguë d’une variation préexistante de la symptomatologie au jour le jour, qui a nécessité une intervention du médecin traitant). Cela pouvait se faire pendant l’exacerbation de l’indice, c’est-à-dire également au cours des six mois suivants.

Les critères d’évaluation secondaires étaient la mortalité, la modification du VEMS, la dose cumulée de corticostéroïdes, la dyspnée, la qualité de vie et la détection des effets secondaires liés aux stéroïdes (tels que l’augmentation de la glycémie ou de la pression artérielle).

Calcul de l’échantillon

Sur la base d’un taux de ré-exacerbation supposé de 50%, onze spécialistes différents (endocrinologues, internistes, pneumologues) ont jugé qu’une différence absolue de 15% entre les deux groupes était tolérable au moyen de la technique Delphi. En conséquence, selon les critères de “non-infériorité”, pas plus de 65% des patients du bras court (5 jours) de corticostéroïdes ne devaient souffrir d’une exacerbation dans les six mois suivants, ce qui correspondait à un “critical hazard ratio” (HR) de 1,515. Nous avons donc calculé que nous devions recruter 150 patients par bras.

Résultats

Les effets secondaires et les incidents ont été demandés et enregistrés les jours de l’enquête.

770 patients ont été évalués, 314 ont été randomisés.
3 patients ont été exclus après la randomisation en aveugle en raison d’un diagnostic initial erroné de BPCO.
311 patients ont pu être utilisés pour l’analyse en intention de traiter.
296 patients ont terminé la phase de traitement de 14 jours et ont pu être inclus dans l’analyse per protocole.
12 patients (7,7%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 5 jours et 13 patients (8,4%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 14 jours ont été traités en ambulatoire.
En moyenne, les deux bras de traitement étaient comparables lors de l’examen de base et ne différaient pas en termes d’âge, d’obstruction des voies respiratoires ou de traitement antérieur par stéroïdes. Cependant, il y avait plus de femmes dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 14 jours par rapport au bras de traitement par glucocorticoïdes de 5 jours (46,5% vs 32,7%, p=0,02).
56 patients (35,9%) ont atteint le critère d’évaluation principal et ont subi une nouvelle exacerbation de la BPCO dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de cinq jours, contre 57 patients (36,8%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 14 jours. Le délai avant une nouvelle exacerbation de la BPCO n’était donc pas différent dans les deux bras de traitement. Nous avons donc clairement montré la non-infériorité d’un traitement par glucocorticoïdes de cinq jours par rapport à un traitement par glucocorticoïdes de 14 jours.
Chez les patients qui ont subi une réexacerbation au cours des six mois étudiés, cette exacerbation est survenue après un délai médian de 43,5 jours dans le groupe glucocorticoïdes de 5 jours et de 29 jours dans le groupe glucocorticoïdes de 14 jours.
Des critères d’évaluation secondaires, tels que le décès, sont survenus chez 12 patients (7,7%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 5 jours, contre 13 patients (8,4%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 14 jours ; la nécessité d’une ventilation mécanique est apparue chez 17 patients (11%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 5 jours, contre 21 patients (13,6%) dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 14 jours.
La dose cumulée de prednisone était de 200 mg dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 5 jours, contre 560 mg dans le bras de traitement par glucocorticoïdes de 14 jours. Ainsi, dans l’ensemble, une dose de prednisone nettement inférieure a été utilisée lors du traitement glucocorticoïde plus court de cinq jours.

Discussion

Notre étude a montré qu’un traitement par glucocorticoïdes de cinq jours avec 40 mg de prednisone/jour était aussi efficace qu’un traitement par glucocorticoïdes de 14 jours en termes de délai avant la prochaine exacerbation de la BPCO. Environ un tiers des patients dans les deux bras de traitement ont subi une nouvelle exacerbation de la BPCO au cours de la période de suivi de six mois. Il n’y avait pas de différence selon que l’exacerbation de la BPCO était traitée pendant 5 ou 14 jours avec 40 mg de prednisone/jour. Nous n’avons pas non plus constaté de différence en termes de mortalité, que les patients aient été traités pendant 5 jours ou pendant 14 jours avec 40 mg de prednisone/jour.

“Less is more” s’applique certainement à cette situation. Il convient toutefois de noter que nous avons traité tous les patients simultanément pendant sept jours avec un antibiotique à large spectre et des bronchodilatateurs à action immédiate. Nous avons administré à tous les patients un anticholinergique à longue durée d’action (tiotropium) ainsi qu’une des préparations combinées par inhalation (^Symbicort® ou ^Seretide®) 2×/jour pendant les six mois d’observation, indépendamment de leur degré de gravité BPCO.

La majorité de nos patients souffraient d’une BPCO sévère à très sévère. Par conséquent, l’étude ne peut pas s’appliquer automatiquement à tous les stades de la BPCO. Cependant, il est très peu probable que les patients atteints de BPCO de stade inférieur (1-2) bénéficient d’un traitement stéroïdien systémique prolongé.

Conclusions

Les résultats de notre étude montrent qu’un traitement par glucocorticostéroïdes de cinq jours (40 mg de prednisone/jour) n’est pas inférieur à un traitement de plus longue durée (14 jours de prednisone) dans le traitement d’une exacerbation de la BPCO chez un groupe de patients dont la BPCO est majoritairement sévère à très sévère. Ainsi, moins est plus ou au moins pas pire. Chez les patients présentant une exacerbation de la BPCO, il suffit d’administrer des glucocorticoïdes systémiques pendant cinq jours.

Jörg Daniel Leuppi, professeur et docteur en médecine

Source : Leuppi JD, et al : Short-term versus conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease : the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2013 Jun 5 ; 309(21) : 2223-2231.

Littérature :

Jochmann A, et al : Adhésion des médecins généralistes aux lignes directrices GOLD pour la BPCO : données de référence de l’étude Swiss COPD Cohort. Swiss Med Wkly 2010 Apr 21 ; 140.
Jochmann A, et al : Impact of adherence to the GOLD guidelines on symptom prevalence, lung function decline and exacerbation rate in the Swiss COPD cohort. Swiss Med Wkly 2012 Apr 5 ; 142.
www.goldcopd.com
Russi EW, et al : Diagnostic et prise en charge de la bronchopneumopathie chronique obstructive : les lignes directrices suisses. Lignes directrices officielles de la Swiss Respiratory Society. Respiration 2013 ; 85(2) : 160-74.
Niewoehner DE, et al : Groupe d’étude coopératif du ministère des Anciens combattants. Effet des glucocorticoïdes systémiques sur les exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive. N Engl J Med 1999 ; 340(25) : 1941-1947.
Walters JAE, et al : Différentes durées de corticothérapie pour les exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive. Cochrane Database Syst Rev 2011 ; 10 : CD006897.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2014 ; 9(1) : 36-38