Plusieurs études dans le domaine de la leucémie lymphoïde chronique ont fait parler d’elles ces dernières années, la plus importante étant bien sûr l’étude CLL11, qui a montré un net avantage de l’association chlorambucil plus GA101 dans une population comorbide. Le Dr Barbara Eichhorst, PD, de la clinique universitaire de Cologne, a examiné de très près les progrès réalisés dans le domaine de la LLC et a présenté un bilan des recherches menées jusqu’à présent lors du 5e SSHO à Saint-Gall. Elle s’est particulièrement intéressée à la pertinence pour la pratique clinique concrète.
(ag) L’étude CLL8, présentée au congrès ASH 2012, montrait déjà des valeurs de survie globale significativement meilleures avec le FC (fludarabine, cyclophosphamide) plus rituximab qu’avec le FC seul, pour une durée médiane d’observation de 5,9 ans. “En ce qui concerne la survie sans progression, nous avons constaté que le statut de mutation de l’immunoglobuline HV (IGHV) jouait un rôle essentiel dans le succès du traitement : Le FCR a permis d’obtenir des résultats extrêmement bons dans le groupe IGHV muté, de nombreux participants étant toujours en rémission après huit ans, ce qui est proche de la guérison. En outre, il a été tout aussi surprenant de constater à quel point les patients atteints de la forme non mutée ont répondu à l’anticorps. Ils ont obtenu des résultats presque aussi bons que ceux sous FC et IGHV muté”, a expliqué le Dr Barbara Eichhorst, PD, Cologne, lors du cinquième Swiss Summit on Hemato-Oncology (SSHO) à l’hôpital cantonal de Saint-Gall. “L’étude CLL10 [1] a porté sur des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) active non traitée, sans del(17p), qui présentaient une bonne condition physique. Le score CIRS (“Cumulative Illness Rating Scale”) était ≤ 6 et la clairance de la créatinine était ≥ 70 ml/min. Il s’agissait de comparer le FCR à une combinaison de bendamustine et de rituximab (BR) en première ligne. En ce qui concerne la survie sans progression, le critère d’évaluation principal, une infériorité statistiquement significative du BR par rapport au FCR a été observée (p=0,041). Bien que les participants à l’étude n’aient pas été sélectionnés en fonction de leur statut mutationnel IGHV, celui-ci s’est avéré être un facteur pronostique indépendant pour la survie sans progression.
Le FCR a également donné des résultats significativement meilleurs en termes de réponse et de maladie résiduelle minimale (MRD). Cependant, étant donné que ce traitement a également entraîné davantage d’effets secondaires graves tels que la neutropénie et les infections, il n’était pas possible, au moment de l’étude, de recommander avec certitude l’un des deux régimes dans la population des patients atteints de LLC en bonne forme physique”.
Alors, comment améliorer le traitement de première ligne chez ces patients ? “La réponse n’est pas simple. Ce qui est certain, c’est que la maladie résiduelle minimale est déterminante pour le pronostic positif à la fin du traitement. Une maladie résiduelle élevée signifie un risque élevé de récidive précoce”, explique le Dr Eichhorst.
Patients LLC comorbides
Le pendant de l’étude CLL10, qui n’incluait que des patients ayant un score CIRS maximal de 6 points et une fonction rénale normale, est l’étude CLL11 [2]. Elle a étudié une population de patients comorbides (CIRS >6) avec une clairance de la créatinine de <70 ml/min. Cela correspond au patient typique de la pratique clinique, car la LLC survient en médiane à un âge avancé, où les comorbidités sont monnaie courante. L’étape 1 a comparé le chlorambucil (Clb) au nouvel anticorps anti-CD20 GA101 (obinutuzumab) plus Clb (GClb) et au rituximab plus Clb (RClb), ainsi que les deux anticorps en tête-à-tête (étape 2).
Alors que l’analyse de niveau 1 a montré un net avantage pour l’association d’anticorps (à la fois avec le rituximab et l’obinutuzumab), l’étude de niveau 2 a démontré une augmentation hautement significative de la survie sans progression et une amélioration du taux de rémission complète sous GClb par rapport à RClb. “Il est également important de noter que la négativité de la MRD (dans le sang et la moelle osseuse) a été obtenue dix fois plus souvent avec le nouvel anticorps qu’avec le RClb. Comme nous l’avons dit, cela est crucial pour l’évolution à long terme”, a expliqué le Dr Eichhorst.
L’étude Complément 1 [3] présente une conception légèrement différente : elle compare également un anticorps monoclonal CD-20, l’ofatumumab, ajouté au chlorambucil avec le chlorambucil seul (phase III). La population de l’étude était composée de patients atteints de LLC non traités auparavant et qui n’étaient pas éligibles pour un traitement à base de fludarabine. L’anticorps a permis d’obtenir des améliorations sur plusieurs points cliniquement pertinents, en particulier la survie sans progression (22,4 vs 13,1 mois, p<0,001).
Meilleur et moins toxique ?
Récemment, une étude de phase III [4] a été publiée dans le New England Journal of Medicine et a fait couler beaucoup d’encre. Elle a comparé l’inhibiteur idelalisib (inhibiteur de la phosphoinositide-3-kinase[PI3K]-delta) en combinaison avec le rituximab à un placebo plus rituximab dans un échantillon de patients partiellement comorbides atteints de LLC récidivante. Il s’agissait de trouver un traitement qui présente un profil d’effets secondaires acceptable pour cette population sensible. “En effet, une différence étonnamment importante et hautement significative a été observée dans la survie médiane sans progression et la réponse, ainsi que d’autres avantages significatifs dans le taux de survie globale (p=0,02) en faveur du rituximab plus idelalisib. Les effets secondaires graves étaient certes plus fréquents avec cette combinaison qu’avec le rituximab plus placebo. Néanmoins, cette molécule devrait être autorisée aux États-Unis dans un avenir proche, notamment en raison de ses résultats surprenants en termes de survie globale. En outre, les données sur l’ibrutinib sont également encourageantes, il y a donc plusieurs molécules dans le pipeline”, a conclu le Dr Eichhorst.
Source : 5e Swiss Summit on Hemato-Oncology (SSHO), 20 mars 2014, Saint-Gall
Littérature :
- Eichhorst B, et al. : Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) : Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of The German CLL Study Group (GCLLSG). ASH Abstract #526.
- Goede V, et al : Head-To-Head Comparison Of Obinutuzumab (GA101) Plus Chlorambucil (Clb) Versus Rituximab Plus Clb In Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Co-Existing Medical Conditions (Comorbidities) : Final Stage 2 Results Of The CLL11 Trial. ASH Abstract #6.
- Hillmen P, et al : Ofatumumab + Chlorambucil Versus Chlorambucil Alone In Patients With Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) : Results Of The Phase III Study Complement 1 (OMB110911). ASH Abstract #528.
- Furman RR, et al : Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014 Mar 13 ; 370(11) : 997-1007. doi : 10.1056/NEJMoa1315226. Epub 2014 Jan 22.
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(5) : 28-29
