Environ la moitié des diabétiques développent une maladie rénale chronique. Il a été démontré que les inhibiteurs de SGLT-2 n’ont pas seulement un effet bénéfique sur le métabolisme du glucose, mais qu’ils protègent également le cœur et les reins. Le bénéfice néphroprotecteur de la dapagliflozine a été démontré de manière impressionnante dans l’étude DAPA-CKD. Une analyse secondaire de ces données d’étude, présentée récemment, a montré que les effets rénaux protecteurs étaient similaires chez les diabétiques de type 2 présentant différents degrés de macroalbuminurie.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une altération grave et progressive de la fonction rénale, associée à une multimorbidité et à un risque accru d’événements cardiovasculaires tels que l’insuffisance cardiaque et le décès prématuré [1,2]. Le diabète est l’une des causes les plus fréquentes d’IRC, avec l’hypertension et la glomérulonéphrite [3]. Selon les données internationales, environ 30 à 50% des cas d’IRC sont causés par le diabète [4–6]. L’IRC est diagnostiquée sur la base des trois critères suivants (CGA) : cause ; débit de filtration glomérulaire (DFG) G1-G5 ; albuminurie A1-A3. Une maladie rénale est considérée comme chronique lorsque l’altération de la structure et de la fonction rénales persiste pendant plus de trois mois.
DAPA-CKD : la dapagliflozine réduit la progression de l’insuffisance rénale chronique
La dapagliflozine est le premier inhibiteur de SGLT-2 à avoir montré un avantage significatif chez les patients atteints ou non de diabète de type 2 en cas d’insuffisance rénale chronique. La preuve empirique correspondante a été apportée par l’étude DAPA-CKD. Dans l’ECR multicentrique “Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease”, plus de 4000 patients adultes souffrant d’insuffisance rénale chronique ont été randomisés pour recevoir un traitement par dapagliflozine 10 mg ou par placebo. L’étude a porté sur des patients atteints d’IRC, diabétiques ou non, ayant un DFGe compris entre 25 et 75 ml/min/1,73 m2 et présentant une albuminurie. Le critère d’albuminurie était un rapport albumine/créatinine dans l’urine (UACR) de 200-5000 mg/g. La dapagliflozine ou le placebo ont été administrés une fois par jour en complément du traitement standard. Le critère d’évaluation primaire combiné était la détérioration de la fonction rénale (diminution du DFGe ≥50%), l’apparition d’une insuffisance rénale terminale et le décès d’origine cardiovasculaire ou rénale) [7]. Les critères d’évaluation secondaires étaient une réduction ≥50% du DFGe, l’insuffisance rénale terminale et le décès rénal, ainsi que l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC), le décès cardiovasculaire et la mortalité totale.
Le principal résultat de l’étude était que la dapagliflozine réduisait le risque d’insuffisance rénale et d’hospitalisation chez les patients atteints d’IRC avec ou sans diabète de type 2. Les résultats top line de l’étude DAPA-CKD ont été publiés l’année dernière dans le New England Journal of Medicine [8]. Entre-temps, plusieurs analyses supplémentaires ont été effectuées sur l’ensemble des données. L’état actuel des résultats a été présenté par le professeur David C. Wheeler, University College London (Royaume-Uni), à l’occasion du congrès annuel de l’EASD en 2021 [9].
| Mécanisme d’action des inhibiteurs de SGLT-2 : effets cardioprotecteurs et néphroprotecteurs
Au cours des dernières années, il a été démontré à plusieurs reprises que les inhibiteurs de SGLT-2 n’ont pas seulement une influence favorable sur le métabolisme du glucose, mais qu’ils ont également un effet protecteur sur le cœur et les reins. Le mécanisme d’action des inhibiteurs de SGLT-2 consiste en une augmentation de l’excrétion urinaire de glucose en inhibant le co-transporteur sodium-glucose 2 (“sodium-glucose co-transporter 2”, SGLT-2) au niveau des reins, qui est responsable de la réabsorption du glucose de l’urine dans la circulation sanguine. En activant le mécanisme de rétroaction tubuloglomérulaire dans le rein, les inhibiteurs de SGLT-2 réduisent considérablement l’albuminurie et ont un effet protecteur sur les organes [11]. Il en résulte une progression retardée de la maladie rénale, avec une baisse moins importante du DFG au fil du temps. |
L’analyse secondaire montre : des effets cohérents sur un large spectre de macroalbuminurie
“Nous savons que l’albuminurie est un marqueur de risque pour la progression de l’IRC et pour les événements cardiovasculaires”, a déclaré le professeur Wheeler [9]. Étant donné qu’une albuminurie plus prononcée chez les patients atteints d’IRC est associée à un risque accru d’insuffisance rénale et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, les données de l’étude DAPA-CKD ont été classées en fonction du rapport albumine/créatinine urinaire (UACL) à la ligne de base et analysées en fonction des critères d’évaluation primaire et secondaire [10]. Le principal résultat de cette analyse secondaire est que l’efficacité et la sécurité de la dapagliflozine sur les critères d’évaluation rénaux et cardiovasculaires se sont révélées cohérentes, quel que soit le sous-groupe UACR. Ces résultats indiquent que la dapagliflozine est efficace et sûre sur un large spectre de macroalbuminurie (tableau 1).
Des analyses de régression des risques proportionnels de Cox ont été effectuées pour étudier les effets relatifs et absolus de la dapagliflozine sur les sous-groupes UACR. Au moment de la randomisation, 51,7%, 41,0% et 7,3% des 4304 participants inclus dans l’étude avaient un rapport albumine/créatinine de ≤1000, >1000 à ≤3500 et >3500 mg/g, respectivement. Des analyses séparées des patients diabétiques et non diabétiques ont montré que la réduction relative du risque sous dapagliflozine par rapport au critère d’évaluation principal était cohérente dans tous les sous-groupes UACR (tableau 1) .
La proportion de sujets présentant des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt de l’intervention de l’étude, y compris des effets indésirables graves, s’est avérée similaire dans tous les groupes, quelle que soit la catégorie UACR.
Littérature :
- Bikbov B, et al : Lancet 2020 ; 395(10225) : 709-733.
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- Webster AC, et al : Lancet 2017 ; 389 : 1238-1523.
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- FIL : Atlas du diabète, www.diabetesatlas.org (dernière consultation 20.10.2021)
- Heerspink HJL, et al : Néphrologie Dialysis Transplantation 2020 ; 35 (2) : 274-282.
- Heerspink HJL, et al : N Engl J Med 2020 ; 383 : 1436-1446.
- Wheeler DC : DAPA-CKD : Updates from a Nephrology Perspective. Prof. David C. Wheeler, EASD Virtual Meeting 29.09.2021
- Heerspink HJL, et al : Efficacité et sécurité de la dapagliflozine sur les résultats rénaux et cardiovasculaires par l’albuminurie de base : une analyse secondaire de l’essai DAPA-CKD. OP 09 SGLT2 inhibitor trials, Abstract 51, EASD Annual Meeting, Diabetologia 2021 ; 64.
- Vallon V, Thomson SC :. Diabetologia 2017 ; 60 : 215-225
- NCT03036150, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036150 (dernier appel 20.10.2021)
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2022 ; 17(2) : 36-37
