L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie rare et acquise, caractérisée par une hémolyse intravasculaire et une hémoglobinurie. En raison d’une perte prolongée d’hémoglobine par voie urinaire, l’HPN peut entraîner une carence en fer et renforcer la suspicion d’anémie. Cependant, l’HPN est une maladie extrêmement hétérogène avec des manifestations diverses et se chevauchant souvent avec d’autres maladies de la moelle osseuse.
L’HPN est une maladie très rare, avec une incidence d’environ 1,3/1’000’000 et une prévalence d’environ 16 pour un million d’habitants. Les symptômes ont été décrits pour la première fois en 1882 par le Dr Strübing, de la polyclinique médicale de Greifswald, sous le nom d’hémoglobinurie paroxystique. Marchiafava et Micheli ont introduit le terme de syndrome de Marchiafava-Micheli, qui est encore considéré aujourd’hui comme un synonyme de la maladie. Le nom HPN a été donné à cette maladie en raison de ses trois caractéristiques : paroxystique= survient par épisodes ; nocturne= survient la nuit ; hémoglobinurie= présence d’hémoglobine dans les urines. On sait aujourd’hui que l’hémolyse peut survenir sans aucun symptôme et qu’elle est constante tout au long de la journée. En outre, seul un patient sur quatre présente de l’hémoglobine dans ses urines.
Divisible en trois formes
L’HPN peut être classée en trois formes en fonction du degré d’hémolyse, des résultats de la moelle osseuse et de la cytométrie de flux. Dans le cas de l’HPN classique, le patient présente une hémolyse très prononcée, mais aucune autre maladie de la moelle osseuse. De plus, ces patients ont un grand clone PNH >50%. Outre l’HPN classique, la maladie peut également survenir dans le cadre d’autres maladies de la moelle osseuse, classiquement dans le cadre de l’anémie aplasique . Ces patients ne sont généralement pas symptomatiques et ne présentent qu’une hémolyse légère et un petit clone variable d’HPN sur <10%. L’HPN subclinique est souvent associée à des maladies de la moelle osseuse, telles que l’anémie aplasique ou le syndrome myélodysplasique. Le plus souvent, dans ces cas, seul un très petit clone d’HPN est détecté <1%, sans aucun signe d’hémolyse (tab. 1) [2]. En outre, l’HPN peut à tout moment se superposer à d’autres maladies. Une évolution vers une anémie aplasique (AA) ainsi que vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA) et un syndrome myélodysplasique (SMD) est possible.
Cela commence toujours par PIGA
L’HPN est due à une mutation x-chromosomique du gène du phosphatidyl-inositol-glycane A (PIGA). Cette enzyme est impliquée dans la biosynthèse de ce que l’on appelle l’ancre GPI. L’ancre GPI fixe certaines protéines à la surface de la membrane cellulaire. Parmi ces protéines liées, on trouve notamment le Complement Decay Accelerating Factor (CD55) et le Membran Inhibitor of Reactive Lysis (CD59). Ces deux composants servent à se défendre contre l’attaque des compliments sur la membrane des érythrocytes. L’absence partielle ou totale de l’ancre GPI et la disparition correspondante des protéines de surface régulant le complément rendent la membrane érythrocytaire insuffisamment protégée. Il en résulte une hémolyse intravasculaire. L’hémolyse intravasculaire entraîne notamment la formation d’hémoglobine libre dans le sang, qui se lie au monoxyde d’azote. Il en résulte un dysfonctionnement endothélial avec contraction consécutive des muscles lisses, ainsi qu’une activation et une agrégation plaquettaires, ce qui entraîne un risque accru de thromboembolie.
Il convient de mentionner que les patients atteints d’une mutation PIGA présentent généralement d’autres mutations somatiques. En hématologie, on parle alors de modifications clonales ou de clones. Cela explique les différentes formes d’évolution, et dans certains cas, une maladie maligne peut se développer.
Trias classique
Les patients souffrant d’HPN présentent une triade classique, composée d’une hémolyse, de thromboembolies et d’une possible insuffisance médullaire. Il en résulte que différents troubles peuvent apparaître à des moments différents. Il s’agit notamment de la dysphagie (41%), de l’hypertension pulmonaire (47%), de la dyspnée (66%), des douleurs abdominales (59%), de l’insuffisance rénale (64%), de la dysfonction érectile (47%), de l’hémoglobinurie (26%) et des thromboses (40%). Cependant, les principaux symptômes sont l’anémie (88%) et une fatigue prononcée (97%). Outre ces symptômes, des présentations atypiques peuvent également se produire, comme l’a montré un Case Report en Suisse. Dans ce cas particulier, une HPN a finalement été détectée chez un patient ayant subi un infarctus du myocarde, ce qui indique une thrombose artérielle [3]. Une autre publication du New England Journal, rapporte le cas d’une jeune patiente souffrant de maux de tête, de douleurs abdominales, d’anémie et de thrombocytopénie, chez qui une thrombose veineuse sinusale était apparue comme complication de l’HPN [4]. Selon le Dr Beatrice Drexler de l’Hôpital universitaire de Bâle, les thromboses sont généralement très pertinentes chez les patients souffrant d’HPN, car elles ont une incidence sur la mortalité. Elles ne concernent typiquement pas seulement les veines profondes des jambes, mais peuvent apparaître dans des localisations tout à fait atypiques [1].
La cytométrie de flux comme étalon-or
L’étalon-or actuel pour la confirmation du diagnostic est la cytométrie de flux à partir du sang périphérique, qui détecte l’absence d’expression de molécules ancrées dans le GPI sur les érythrocytes et les leucocytes. Dans cette méthode, les cellules à examiner s’écoulent une à une à travers une fine chambre de mesure, appelée cellule à flux. Certains antigènes de surface des cellules sont marqués avec des anticorps monoclonaux marqués par fluorescence afin de pouvoir mesurer la fluorescence de chaque particule excitée par la lumière laser. Le critère minimal de diagnostic est une population déficiente en GPI pour au moins deux protéines différentes ancrées dans la GPI sur deux lignées cellulaires différentes. Le type et la taille du clone de l’HPN, qui peuvent également être définis par cytométrie en flux, sont également pertinents et donnent des informations sur le risque de thrombose. Les indications de la cytométrie de flux sont l’hémolyse, la thrombose et l’insuffisance médullaire (figure 1) [5,6].
Algorithme thérapeutique
Chez les patients asymptomatiques dont les résultats de laboratoire sont normaux, aucun traitement n’est généralement nécessaire. Ces patients doivent toutefois être suivis régulièrement par une numération formule sanguine, des paramètres d’hémolyse et une cytométrie de flux. Pour les patients nécessitant un traitement, la priorité est donnée au traitement symptomatique. Une substitution en acide folique est impérative, ainsi qu’une administration de vitamine B12 et de fer en fonction des résultats de laboratoire. En fonction de la taille du clone et selon les besoins, d’autres mesures de soutien peuvent être prises. En outre, l’inhibition de la voie terminale du complément est réalisée par un anticorps monoclonal tel que l’éculizumab ou le ravalizumab. Une perfusion de ces inhibiteurs de compliance doit être effectuée toutes les deux ou huit semaines. Cela permet d’inhiber l’hémolyse intravasculaire médiée par le complément, de réduire les besoins transfusionnels, d’améliorer la qualité de vie des patients et de réduire le risque d’événements thromboemboliques, qui constituent la principale cause de décès dans l’HPN.
Messages Take-Home
- L’HPN est une maladie hétérogène avec diverses manifestations.
- Chevauche souvent d’autres maladies de la moelle osseuse (anémie aplasique & syndrome myélodysplasique).
- L’étalon-or pour le diagnostic est la cytométrie de flux dans le sang périphérique.
- Le pronostic a été significativement amélioré par l’administration d’inhibiteurs du complément.
- Cette thérapie est toutefois très coûteuse.
- D’autres thérapies modificatrices de la maladie sont en cours de développement.
Littérature :
- Dr. med. Beatrice Drexler, Hôpital universitaire de Bâle, “Was wenn Eisen nicht wegen Eisen mangelt ?”, conférence Iron Academy, 17.06.2021.
- Parker, et al. : Diagnostic et prise en charge de l’hémoglobinurie nocturne paroxystique . Blood 2005, doi : 10.1182/blood-2005-04-1717.
- Gerber, et al. : Inhibition de complément pour traiter l’infarctus du myocarde ? BMJ Case Rep. 2011, doi : 10.1136/bcr.01.2011.3701.
- Sykes, et al : Case 40-2017 : Une femme de 32 ans avec des maux de tête, des douleurs abdominales, une anémie et une thrombocytopénie. N Engl J Med. 2017, doi : 10.1056/NEJMcpc1710566.
- Röth, et al : Screening and Diagnostic Clinical Algorithm for Nocturnal Hemoglobinuria : Expert consensus. Eur J Haematol 2018, doi : 10.1111/ejh.13059.
- Borowitz, et al. : Cytometry B Clin Cytom 78:211-230. Pipette Drexler B – Swiss Laboratory Medicine 2010, no 1/2 mars 2021.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2021 ; 16(9) : 20-22
