Plusieurs approches thérapeutiques sont disponibles pour réduire efficacement le risque de fractures ostéoporotiques. Une option thérapeutique recommandée par l’Association suisse contre l’ostéoporose (SVGO/ASCO) en cas de risque très élevé de fracture [1] se distingue non seulement par son double mécanisme d’action [2], mais aussi par l’histoire passionnante de sa découverte.
En Suisse, environ 400 000 personnes, en particulier des femmes, sont touchées par l’ostéoporose, une maladie osseuse silencieuse qui se caractérise par une perte de substance osseuse et une fragilité accrue des os [3]. Ainsi, une femme sur trois âgée de plus de 50 ans subit une fracture liée à l’ostéoporose, ce qui entraîne souvent des conséquences sanitaires, sociales et financières importantes [3, 4]. De plus, le risque de fracture ultérieure double avec la survenue d’une première fracture et est particulièrement élevé immédiatement après [5].
L’anticorps anti-sclérostine romosozumab recommandé en cas de risque de fracture très élevé
Si le risque de fracture est très élevé en raison d’une fracture récente ou d’autres facteurs de risque tels qu’une faible densité minérale osseuse (DMO), l’Association suisse contre l’ostéoporose (SVGO/ASCO) recommande notamment un traitement d’un an par romosozumab (EVENITY®), suivi d’un traitement antirésorptif [1]. Cet anticorps monoclonal est autorisé depuis juillet 2020 pour le traitement de l’ostéoporose sévère chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fracture [2, 6]. Il a notamment démontré son efficacité dans l’étude pivot de phase III ARCH, dans laquelle un traitement d’un an par romosozumab suivi d’un antirésorptif, l’alendronate, a réduit le risque de fracture de manière significativement plus importante qu’une monothérapie par alendronate [7].
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Un mécanisme d’action double unique
La bonne efficacité du romosozumab est due à son double mécanisme d’action unique : l’anticorps monoclonal favorise en premier lieu la formation osseuse, mais s’oppose en même temps à la résorption osseuse en se liant à la glycoprotéine sclérostine [2]. Ce dernier inhibe d’une part la formation osseuse par les ostéoblastes via l’inhibition de la voie de signalisation canonique Wnt et favorise d’autre part la résorption osseuse via une stimulation de la production de receptor activator of nuclear factor kappa-β-ligand (RANKL-). Lorsque la sclérostine est inhibée par le romosozumab, la formation osseuse par les ostéoblastes augmente et la résorption osseuse diminue simultanément [8]. Ainsi, la masse osseuse trabéculaire et corticale est augmentée et la structure et la solidité de l’os sont améliorées. Cela réduit globalement le risque de fracture [2].
Le développement du romosozumab repose sur une découverte génétique fortuite
Comment l’anticorps monoclonal a-t-il été découvert (figure 1) ? L’histoire du développement du romosozumab a débuté en 1958 avec la première description d’une dysplasie squelettique héréditaire rare avec ostéosclérose, caractérisée par une croissance osseuse excessive, en particulier au niveau du crâne et de la mâchoire inférieure. Cette maladie, qui touche moins de 100 personnes dans le monde, est appelée sclérostéose depuis 1967 [9, 10]. Les causes de leur apparition ont été identifiées en 2001 : Des mutations dans le gène SOST entraînent une perte de sclérostine, ce qui s’accompagne d’une perturbation de l’homéostasie osseuse. Par conséquent, les os des personnes atteintes de sclérose sont plus épais et plus solides, ce qui les rend potentiellement moins susceptibles de se fracturer [11].
Du dépistage des anticorps à l’hôpital en passant par l’espace
Cette constatation a motivé les sociétés UCB et Amgen à développer un médicament pour les maladies caractérisées par une faible masse osseuse. Ainsi, en 2006, un criblage de milliers d’anticorps a été effectué et le romosozumab a été identifié comme le meilleur candidat possible pour la liaison et l’inhibition spécifiques de la sclérostine [2]. Pendant la phase d’essais cliniques, l’efficacité du romosozumab a même été testée dans l’espace en 2011 en collaboration avec la NASA. Là-bas, l’absence de gravité peut entraîner une perte de masse osseuse chez les astronautes. Au cours de l’expérience, des souris ont reçu une injection d’une version de l’anticorps sclérostine ou un placebo, puis ont été envoyées dans l’espace pendant deux semaines. De retour sur terre, les souris auxquelles on avait injecté l’anticorps anti-sclérostine présentaient une formation osseuse plus importante ainsi qu’une structure et une solidité osseuses améliorées par rapport aux souris auxquelles on avait injecté un placebo [12].
Suite à ces résultats prometteurs, le romosozumab a d’abord démontré son efficacité clinique dans des études de phase I et II, puis dans un programme global d’études de phase III impliquant plus de 11 000 patients. En 2020, le romosozumab a finalement été approuvé en tant que première option de traitement de ce type dans l’ostéoporose sévère chez les femmes ménopausées [2, 6].
Figure 1 : Historique du développement du romosozumab [2, 7, 9-11].
Conclusion
Le développement du romosozumab en tant qu’option thérapeutique efficace pour le traitement de l’ostéoporose sévère chez les femmes ménopausées s’étend sur plus de 60 ans [2, 10]. La découverte des causes génétiques de la sclérostéose, une maladie héréditaire rare, a permis de développer l’anticorps anti-sclérostine. Celui-ci a ensuite démontré son efficacité non seulement dans le cadre d’un vaste programme d’études cliniques, mais aussi lors d’une expérience dans l’espace [7, 11, 12]. L’utilisation du romosozumab, suivie de bisphosphonates ou de dénosumab, est recommandée depuis 2020 par la SVGO/ASCO en cas de risque très élevé de fracture et il a été démontré qu’elle peut contribuer à prévenir la survenue de fractures [1, 7].
Ce texte a été rédigé avec le soutien financier d’UCB Pharma AG.
Information technique succincte Evenity
Littérature
CH-P-RM-OP-2100032
Contribution en ligne depuis le 18/10/2021
