De nouveaux médicaments réduisent la morbidité et la mortalité

Le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) comprend des mesures non spécifiques (traitement de fond) et des médicaments spécifiques (vasodilatateurs pulmonaires sélectifs). Un traitement de base développé, comprenant notamment une anticoagulation orale, un contrôle du rythme, des mesures de rééducation et un soutien psychosocial en cas de symptômes dépressifs, est essentiel. Les vasodilatateurs spécifiques réduisent la morbidité et la mortalité de l’HTAP. Actuellement, plusieurs substances sont disponibles pour influencer l’une des trois voies de signalisation de l’HTAP : Cascade de l’endothéline, du NO ou de la prostacycline. Les substances qui affectent la même voie de signalisation (par exemple, le riociguat et le sildénafil ou le macitentan et le bosentan) ne doivent pas être combinées.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie des vaisseaux pulmonaires périphériques qui, en l’absence de traitement, entraîne une augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire et une réduction de la taille de la circulation pulmonaire. Le pronostic est déterminé par la capacité du ventricule droit à tolérer cette augmentation de la postcharge.

Il y a environ 30 ans, la survie médiane après le diagnostic d’une “hypertension pulmonaire primaire” était de 2,8 ans [1]. Depuis les premières approches thérapeutiques avec les antagonistes du calcium et l’anticoagulation orale, les possibilités thérapeutiques se sont multipliées. Si, au début, les mesures non spécifiques telles que le traitement de l’insuffisance cardiaque droite par diurétiques et digoxine étaient au premier plan, des médicaments ont été développés entre-temps, qui agissent sélectivement sur différentes voies de signalisation de la vasoconstriction pulmonaire et inhibent la progression de la maladie. Dix substances sont désormais autorisées pour le traitement de l’HTAP [2]. Outre cette vasodilatation pulmonaire sélective, le traitement de fond adapté à chaque patient n’a cependant pas perdu de son importance et devrait compléter tout traitement spécifique de l’HTAP (figure 1).

Vasodilatateurs pulmonaires sélectifs

Le dysfonctionnement endothélial et le déséquilibre qui en résulte entre les vasoconstricteurs et les vasodilatateurs est un aspect important de la pathogenèse de l’HTAP. Le dysfonctionnement endothélial affecte le remodelage vasculaire de la circulation pulmonaire ainsi que l’hémostase et la coagulation, qui contribuent à leur tour à la progression de l’HTAP. Les médicaments contre l’HTAP utilisés aujourd’hui ciblent l’une des trois voies de signalisation connues qui influencent la pression pulmonaire : Prostacycline (_PGI2) [3], Azote (NO) [4] et la voie de signalisation de l’endothéline 1 [5] (Fig. 2).

L’HTAP se caractérise par une régulation élevée des vasoconstricteurs (par ex. l’endothéline-1) et une réduction des vasodilatateurs (par ex. _PGI2 et NO).

Depuis 2004, nous disposons de vasodilatateurs pulmonaires issus des trois voies de signalisation. Ces dernières années, des médicaments ont été testés, soit en tant qu’évolutions de molécules existantes (p. ex. macitentan), soit en tant que nouveaux points de la cascade de signalisation (p. ex. riociguat), soit en tant que nouvelle molécule capable de se lier à des récepteurs identiques à ceux des substances existantes (p. ex. selexipag). On espère que ces nouvelles substances actives auront des propriétés pharmacocinétiques améliorées qui faciliteront la prise, augmenteront l’efficacité et/ou s’accompagneront d’un profil d’effets secondaires plus faible.

Macitentan

Le macitentan (^Opsumit®) est la dernière substance active du groupe des antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Les autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline autorisés en Suisse sont le bosentan (^Tracleer®) et l’ambrisentan (^Volibris®). L’endothéline-1 a un fort potentiel vasoconstricteur et des effets de stimulation des leucocytes. La vasoconstriction des artères pulmonaires est médiée par la liaison aux isoformes A (ETA) et B (ETB) des récepteurs de l’endothéline couplés aux protéines G des cellules musculaires lisses. Comme le bosentan, le macitentan agit par un double blocage des récepteurs. En raison de métabolites actifs plus longtemps et d’une dissociation retardée des récepteurs, un meilleur effet antihypertenseur est postulé pour le macitentan [6].

L’efficacité du macitentan a été évaluée dans une étude de phase III (essai SERAPHIN) chez 742 patients [7]. Ils ont reçu un placebo, du macitentan 3 mg/jour ou du macitentan 10 mg/jour dans un rapport de 1:1:1. En outre, un traitement par prostanoïdes ou inhibiteurs de la phosphodiestérase pouvait être utilisé. SERAPHIN est la plus grande étude à long terme, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo jamais réalisée sur des patients atteints d’HTAP et présente une approche innovante en tant qu’étude de résultats basée sur les événements. Sur la base de ces données, il a été démontré que le macitentan réduit de 45% le critère combiné de morbidité et/ou de mortalité chez les patients atteints d’HTAP par rapport au placebo.

La figure 3 présente les graphiques de Kaplan-Meier sur l’effet à long terme en termes de morbidité et de mortalité chez les patients recevant ou non un traitement combiné avec d’autres vasodilatateurs pulmonaires.
 

Sur la base de ces données d’étude, le macitentan 10 mg par jour est approuvé depuis février 2014 pour le traitement de l’HTAP avec une classe fonctionnelle II-III selon la définition de l’OMS. Comparé au bosentan établi, il induit moins d’interactions médicamenteuses et a moins d’effets secondaires, notamment les transaminases qui ne doivent pas être contrôlées tous les mois. Les effets secondaires les plus fréquents sont la rhinopharyngite, l’anémie et les maux de tête.

Le macitentan est principalement dégradé dans le foie via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Il faut donc savoir que les inducteurs du CYP3A4 (millepertuis, anticonvulsivants, rifampicine, etc.) et les inhibiteurs du CYP3A4 (jus de pamplemousse, antibiotiques macrolides, métronidazole, antifongiques, HAART, etc.) peuvent entraîner des modifications des taux de médicaments.

Riociguat

Le riociguat fait partie d’une nouvelle classe de médicaments utilisés dans le traitement de l’HTAP. Comme les inhibiteurs traditionnels de la phosphodiestérase 5 (PDE-5), il agit par la voie de signalisation vasodilatatrice de l’oxyde nitrique (NO). Le riociguat stimule la guanylate cyclase indépendamment du NO, ce qui entraîne une augmentation de la guanosine monophosphate cyclique intracellulaire (cGMP). Le GMPc, quant à lui, influence la concentration de calcium et donc la contractilité des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Les inhibiteurs traditionnels de la PDE-5 inhibent la dégradation de la GMPc. Leur action suppose donc une production de GMPc basale, médiée par le NO. Comme l’HTAP est associée à une diminution de la production endogène de NO, cela pourrait limiter le profil d’action des inhibiteurs de la PDE-5. Cet inconvénient théorique est contourné par le riociguat.

De grandes études contrôlées par placebo ont démontré l’efficacité du riociguat en termes d’amélioration de la distance de marche au test de marche de 6 minutes pour les patients atteints d’HTAP (étude PATENT) [8] et pour les patients atteints d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable ou persistante/récurrente après thrombendartériectomie (étude CHEST) [9]. Les deux études de phase III ont confirmé un bon profil de sécurité, avec quelques cas d’hémorragies pulmonaires.

La posologie du riociguat doit être déterminée individuellement ; la dose maximale est de 2,5 mg trois fois par jour. Les effets secondaires les plus fréquents sont l’hypotension, les maux de tête, les vertiges et les troubles gastro-intestinaux, y compris les troubles de l’estomac. Dyspepsie. L’association avec des inhibiteurs de la PDE-5 ou des préparations à base de NO est contre-indiquée et les combinaisons avec des antiagrégants plaquettaires doivent être bien évaluées au cas par cas.

Selexipag

Le sélexipag est le premier agoniste des récepteurs de la prostaglandine I2 disponible sous forme de comprimés et qui, de plus, n’est pas constitué d’une molécule de prostacycline. Jusqu’à présent, seuls les analogues de la prostacycline pouvaient être utilisés. En raison de leur demi-vie très courte, ils devaient être administrés en continu par voie intraveineuse ou sous-cutanée, ou inhalés toutes les trois heures.

La voie de signalisation de la prostacycline joue un rôle particulier dans le traitement de l’HTAP dans la mesure où, jusqu’à présent, seul l’époprosténol (analogue de la prostaglandine I2 administré par voie intraveineuse continue) a permis de documenter une réduction directe de la mortalité dans une étude contrôlée par placebo [10]. Les prostacyclines administrées en continu sont le traitement de choix de l’HTAP décompensée.

L’effet du selexipag a d’abord été évalué dans une petite étude de phase II portant sur 43 patients déjà sous traitement de l’HTAP par des antagonistes des récepteurs de l’endothéline ou des inhibiteurs de la PDE-5 (ou les deux) [11]. Sous selexipag, une réduction de la résistance pulmonaire de >30% a été obtenue, que les patients aient été prétraités ou non.

L’étude de phase III Griphon, qui a porté sur plus de 1 100 patients et dont le critère d’évaluation clinique combiné (mortalité et morbidité) a une nouvelle fois démontré les avantages du selexipag, indépendamment du sexe, de la médication préexistante, de la sévérité de la baisse de performance, de l’âge et de la cause de l’HTAP. Le critère d’évaluation principal a été atteint par 42% des patients sous placebo contre 27% des patients sous sélexipag après une moyenne de 70 semaines [12].

En supposant que la densité des récepteurs de la prostacycline est variable d’un patient à l’autre et que, par conséquent, des doses individuelles différentes sont nécessaires pour obtenir un blocage maximal, une titration de la dose de sélexipag a été prévue (400-3200 µg/j). En cas de survenue d’effets indésirables (maux de tête, diarrhée, nausées ou douleurs à la mâchoire), la dose inférieure suivante a été choisie comme dose d’entretien. Étant donné qu’aucune différence n’a été observée entre les patients recevant des doses élevées et ceux recevant des doses faibles lors de l’analyse du critère d’évaluation, on peut supposer que ce concept a fait ses preuves (figure 4).

Le selexipag sera autorisé en Suisse à partir de mi-2016. Comme le riociguat, il s’agira d’un autre médicament contre l’HTAP qui ne sera pas prescrit à dose fixe, mais devra être titré individuellement. Comme toutes les autres substances, il ne devrait être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de l’HTAP, idéalement par des centres établis de traitement de l’HTAP.

Littérature :

1. Rich S, et al. : Hypertension pulmonaire primaire. Une étude prospective nationale. Ann Intern Med 1987 ; 107(2) : 216-223.
2. Humbert M, et al : Advances in Therapeutic Interventions for Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2014 ; 130(24) : 2189-2208.
3. Giaid A, Saleh D : Réduction de l’expression de la nitric oxide synthase endothéliale dans les poumons des patients atteints d’hypertension pulmonaire. N Engl J Med 1995 ; 333(4) : 214-221.
4. Christman BW, et al : An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992 ; 327(2) : 70-75.
5. Giaid A, et al : Expression de l’endothéline-1 dans les poumons des patients atteints d’hypertension pulmonaire. N Engl J Med 1993 ; 328(24) : 1732-1739.
6. Iglarz M, et al : Comparaison de l’activité pharmacologique du macitentan et du bosentan dans des modèles précliniques d’hypertension systémique et pulmonaire. Life Sci 2014 ; 118(2) : 333-339.
7. Pulido T, et al : Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369(9) : 809-818.
8. Ghofrani HA, et al : Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369(4) : 330-340.
9. Ghofrani HA, et al : Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369(4) : 319-329.
10. Barst RJ, et al. : A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996 ; 334(5) : 296-302.
11. Simonneau G, et al : Selexipag : un agoniste oral et sélectif des récepteurs de la prostacycline pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Eur Respir J 2012 ; 40(4) : 874-880.
12. Sitbon O, et al : Selexipag pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. N Engl J Med 2015 ; 373(26) : 2522-2533.

CARDIOVASC 2016 ; 15(2) : 6-10