Du 2 au 5 octobre 2013, Copenhague a accueilli le 29e ECTRIMS (Congrès du Comité européen pour la recherche et le traitement de la sclérose en plaques) et la 18e RIMS (Conférence annuelle sur la rééducation dans la SEP). Avec près de 8000 participants, le congrès a accueilli un nombre de visiteurs sans précédent. Le nombre élevé de participants témoigne des efforts scientifiques importants et de l’intérêt pour mieux comprendre et traiter cette maladie neurologique fréquente, dont les conséquences médicales et socio-économiques sont parfois graves. Dans cet article, les aspects les plus intéressants et les plus importants de ce grand congrès, du point de vue des auteurs, sont présentés de manière succincte et non exhaustive.
Thérapies établies
Interférons et acétate de glatiramère : il a été démontré qu’un diagnostic aussi précoce que possible et un début de traitement précoce avec les traitements autorisés (interférons bêta 1a s.c./i.m., Rebif® et Avonex®, 1b s.c., Betaferon®, et acétate de glatiramère, Copaxone®) peuvent avoir une influence positive sur l’évolution de la maladie et une réduction de la mortalité.
Les interférons bêta pégylés sont en cours de développement. Leur efficacité et leur tolérance ont été démontrées dans plusieurs études. Selon les premiers résultats de l’étude, l’effet sur l’IRM est meilleur avec une application toutes les deux semaines qu’avec une application mensuelle (étude ADVANCE).
le fingolimod (Gilenya®) : L’effet thérapeutique connu a maintenant été démontré de manière durable sur cinq ans. 33% des patients sont exempts d’activité de la maladie après deux ans (cliniquement, radiologiquement ; après un an, environ 46%). Il n’existe pas de nouvelles données de sécurité pertinentes concernant les effets indésirables connus des médicaments.
Natalizumab (Tysabri®) : L’injection sous-cutanée de natalizumab pourrait éventuellement constituer à l’avenir une alternative à l’administration intraveineuse (Woodworth et al., poster 529). Les modifications de la posologie et de l’intervalle thérapeutique (par exemple Ryerson et al., poster 1068) sont étudiées.
Plus de 400 cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été recensés dans le monde chez des patients atteints de SEP traités par natalizumab. Outre les trois facteurs de risque connus de LEMP (durée du traitement >2 ans, traitement immunosuppresseur préalable, statut JCV-AK par StratifyJCV™ : positif), d’autres paramètres sont actuellement à l’étude pour mieux évaluer le risque. Le niveau du titre d’AC JCV (StratifyJCV™) semble ici avoir une importance pour le risque (titre plus élevé = risque plus élevé ; [1]) et pourrait être utile pour le diagnostic de LEMP (titre croissant). Un pourcentage nettement réduit de lymphocytes T CD4 positifs exprimant la L-sélectine peut également signifier un risque plus élevé de LEMP [2].
Pour confirmer le diagnostic de LEMP, au moins trois ponctions lombaires avec PCR du JCV dans le LCR doivent être effectuées (faux négatifs) avant de réaliser une biopsie cérébrale. Un syndrome de reconstitution immunitaire inflammatoire (IRIS) se produit généralement trois à quatre semaines après le retrait du natalizumab de l’organisme (plasmaphérèse). En prophylaxie, on peut essayer la méfloquine, la mirtazapine ou le cidofovir (cave : néphroprotection nécessaire). Pendant l’IRIS, des impulsions répétées de stéroïdes sont recommandées. En raison du risque élevé de crises d’épilepsie, l’administration d’anticonvulsivants doit être envisagée. Au total, 77% des patients atteints de SEP et présentant une LEMP survivent.
Nouvelles thérapies
Alemtuzumab : l’alemtuzumab (Lemtrada®) a été approuvé dans l’UE le 17 septembre 2013 pour le traitement de la sclérose en plaques active récurrente. L’activité doit être démontrée cliniquement ou radiologiquement, mais aucun critère précis n’a été défini. En Suisse, la demande d’autorisation est en suspens auprès de Swissmedic. Les études CAMMS223 (patients naïfs de traitement ; réduction relative du taux annuel de poussées par rapport à l’interféron bêta-1a s.c. 74%) ont servi de base à l’approbation. [p<0,001]), le CARE-MS 1- (patients naïfs de traitement ; réduction relative du taux annuel de poussées par rapport à l’interféron bêta-1a s.c. 54,9 [p<0,0001]) et l’étude CARE-MS 2 (traitement d’escalade ; réduction relative du taux annuel de poussées par rapport à l’interféron bêta-1a s.c. 49,4%). [p<0,0001]).
Sur la base des données actuellement disponibles, on peut affirmer que l’effet thérapeutique du traitement se prolonge jusqu’à la troisième année. Aucun élément nouveau n’est apparu en ce qui concerne le profil de sécurité. Parmi les principaux effets indésirables des médicaments figurent les troubles thyroïdiens auto-immuns (hyper- et hypothyroïdie), qui surviennent chez environ 36% des patients traités dans les 48 mois. Il convient de noter les cas de purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI), qui survient sous une forme grave chez environ 1% des patients traités, généralement 14 à 36 mois après la première exposition. Les néphropathies, y compris le syndrome de Goodpasture (glomérulonéphrite anti-GBM), surviennent chez environ 0,3% des patients. Pendant la perfusion (5 jours consécutifs la première année, 3 jours consécutifs la deuxième année à 12 mg d’alemtuzumab), il faut s’attendre à des réactions liées à la perfusion.
Dimethylfumarate : le diméthylfumarate (Tecfidera®) est autorisé aux États-Unis depuis le 27.3.2013 pour le traitement des formes rémittentes de la sclérose en plaques. Une demande d’autorisation de mise sur le marché a été déposée et est en attente en Suisse et dans l’UE.
L’autorisation de mise sur le marché repose sur deux grandes études d’enregistrement, DEFINE (réduction relative du taux annuel de poussées par rapport au placebo de 47% [p<0,001]) et CONFIRM (réduction relative du taux annuel de poussées par rapport au placebo de 44% [p<0,001], par rapport à l’acétate de glatiramère de 28,6% [p<0,05]), qui ont démontré l’innocuité et l’efficacité du fumarate de diméthyle dans le traitement de la forme récurrente de la sclérose en plaques.
Les données actuellement disponibles permettent de constater que l’effet du traitement se prolonge jusqu’à la quatrième année. 23% des patients sont exempts d’activité de la maladie après deux ans (cliniquement, radiologiquement ; après un an, environ 50% ; données groupées de DEFINE et CONFIRM).
Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées vasomotrices et les effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient d’être attentif aux rares cas de leucopénie et de troubles de la fonction rénale. En Europe, quatre cas de LEMP sous fumarate de diméthyle ont été rapportés (2 patients atteints de SEP, 2 patients atteints de psoriasis). Les cas ont en commun le fait que les patients étaient auparavant leucopéniques de manière continue pendant au moins six mois.
Tériflunomide : Le tériflunomide (Aubagio®) a été autorisé en Suisse le 5.11.2013 pour le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées.
Deux études de phase III, l’étude TEMSO (réduction relative du taux annuel de poussées par rapport au placebo de 31,5% [p<0,001]) et l’étude TOWER (réduction relative du taux annuel de poussées par rapport au placebo de 36,3% [p<0,001]), ont servi de base à l’approbation.
Les effets secondaires les plus fréquents ont été une augmentation des tests hépatiques, des maux de tête, un amincissement des cheveux, des diarrhées et des paresthésies.
Les premiers résultats d’une étude internationale de phase III (TOPIC ; Miller et al.) chez des patients atteints d’un syndrome cliniquement isolé (SCI) ont été publiés à l’ECTRIMS. Par rapport au placebo, le risque de développer une SEP cliniquement définie a été réduit de 42,6%. Le risque de développer une autre poussée ou une nouvelle lésion visible à l’IRM était réduit de 35% (réduction du risque relatif).
Facteurs de risque
Mois de naissance : le lien supposé entre le mois de naissance et l’incidence de la sclérose en plaques est probablement dû à une erreur de type 1. Selon un travail de Willer et al. [3], on pensait qu’une naissance au printemps augmentait le risque de développer une sclérose en plaques et qu’une naissance en hiver le réduisait. Dans un poster de Fiddes et al. (Poster 415) a permis de montrer que le mois de naissance dans la population générale varie fortement selon les saisons, les années et les pays. Si cela n’est pas corrigé dans l’analyse, il existe un risque élevé de résultat faussement positif.
Alcool, obésité, tabagisme et consommation de sel : la consommation d’alcool et l’obésité ont également été identifiées comme des facteurs de risque pour la sclérose en plaques. La consommation de nicotine était déjà connue depuis longtemps comme facteur de risque. Dans ce contexte, la dose cumulée de tabac détermine le niveau de risque. Après un arrêt de la nicotine, le risque ne diminue à nouveau qu’après dix ans [4]. L’activité de la maladie de la sclérose en plaques dépendrait en outre de la consommation de sel de cuisine. Le rapport de cotes est de 3,5 par gramme de sel consommé par jour (Correale et al., poster 119).
Pathogenèse
L’hypothèse des superantigènes rétroviraux constitue une nouvelle explication intéressante de l’origine de la sclérose en plaques. Pour expliquer la coexistence de l’inflammation et de la dégénérescence, ce concept pathogénique suppose que les rétrovirus endogènes humains (HERV) et leurs protéines d’enveloppe codées contribuent, en tant que superantigènes, aux réactions inflammatoires observées dans la sclérose en plaques [5]. Il se peut que cet effet s’étende à la fois aux cellules T et aux cellules B. Il est possible que la compréhension des mécanismes d’inhibition ou de désinhibition de l’expression du HERV permette de développer de nouvelles approches thérapeutiques.
Dr. med. Jochen Vehoff
Médecin praticien Stefanie Müller
Prof Dr. med. Barbara Tettenborn
Source : 29e Congrès du Comité européen pour la recherche et le traitement de la sclérose en plaques (ECTRIMS) et 18e Conférence annuelle sur la réadaptation dans la SEP (RIMS), 2-5 octobre 2013, Copenhague
Littérature :
- Trampe, et al : Antibodies virus JC dans une grande cohorte allemande de sclérose en plaques traitée par natalizumab. Neurology 2012 ; 78(22) : 1736-1742.
- Schwab N, et al : L-Selectin is a possible biomarker for individual PML risk in natalizumab-treated MS patients. Neurology 2013 Sep 3 ; 81(10) : 865-871.
- Willer CJ, et al : Timing of birth and risk of multiple sclerosis : population based study. BMJ 2005 ; 330 : 120.
- Hedström AK, et al : Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol 2013 Nov ; 28(11) : 867-874. doi : 10.1007/s10654-013-9853-4. Epub 2013 Oct 22.
- Emmer A, et al : Hypothèse du superantigène rétroviral de la sclérose en plaques. Neurologist 2013 ; 84 : 1245-1246.
InFo Neurologie & Psychiatrie 2014 ; 12(1) : 42-45
