De grandes nouveautés ont été annoncées lors du congrès de l’ASCO 2017. D’une part, l’abiratérone s’impose en première ligne dans le cancer de la prostate métastatique. D’autre part, il existe un nouveau standard dans le traitement adjuvant des tumeurs du système biliaire. Les données devraient maintenant changer la pratique clinique, pour ainsi dire “du jour au lendemain”.
Les patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer de la prostate métastatique ont un mauvais pronostic. Cela est encore plus vrai s’ils présentent en plus des caractéristiques à haut risque. En moyenne, ils meurent de leur maladie en moins de cinq ans. Les approches visant à améliorer la survie dans ce groupe, sans perdre de vue les toxicités d’un traitement intensif, ont désormais pris un essor considérable avec les deux études présentées à l’ASCO 2017, appelées LATITUDE et STAMPEDE.
Autant dire d’emblée que l’abiratérone, au lieu d’être utilisée comme auparavant après une résistance à la castration, est utilisée dès le début en même temps qu’une hormonothérapie (ADT), c’est-à-dire en première ligne, ce qui a entraîné dans les études un bénéfice (au moins) comparable à celui obtenu sous chimiothérapie par docétaxel. Par rapport à cette dernière, l’abiratérone est toutefois nettement mieux tolérée, de nombreux patients ne présentant aucun effet secondaire. Il est donc probable que beaucoup plus de personnes soient éligibles à cette thérapie. Lors du congrès, des experts ont déjà parlé de “résultats qui vont changer la pratique du jour au lendemain”. Est-ce vraiment le cas ?
Contexte
La testostérone est le moteur de la croissance du cancer de la prostate : La testostérone s’accumule sur des sites de liaison spécifiques des cellules de la prostate, les récepteurs d’androgènes, ce qui entraîne ensuite la division et la croissance des cellules – dans le cas des cellules cancéreuses de la prostate, ce mécanisme est perturbé, ce qui entraîne une croissance incontrôlée. L’hormonothérapie, quant à elle, supprime la formation d’androgènes ou inhibe leur action sur les cellules tumorales.
La thérapie de privation androgénique (ADT) consiste à supprimer la production d’hormones dans les testicules. De petites quantités d’androgènes continuent cependant à être produites, par exemple par le cortex surrénalien. L’abiratérone intervient dans la boucle de régulation hormonale en bloquant une enzyme qui transforme d’autres hormones en testostérone en plusieurs étapes (biosynthèse endogène des androgènes). Cette inhibition supprime la production de testostérone non seulement dans les testicules, mais aussi dans les glandes surrénales et la prostate, voire dans le tissu tumoral lui-même. Il est actuellement autorisé :
- pour un traitement en association avec des agonistes de la LHRH et de la prednisone ou de la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate avancé et métastatique en progression après un traitement par docétaxel.
- pour le traitement en association avec des agonistes de la LHRH et de la prednisone ou de la prednisolone chez les patients asymptomatiques ou légèrement symptomatiques atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, sans métastases viscérales et sans métastases hépatiques, après l’échec d’un blocage des récepteurs aux androgènes, lorsque la chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée.
LATITUDE – Levée précoce de l’aveugle
Environ 1200 patients ont été randomisés avec un cancer de la prostate à haut risque, métastatique et sans hormones, diagnostiqué au plus tard trois mois avant la randomisation. Le statut de performance ECOG était de 0-2.
L’étude de phase III a été rapidement levée en raison des résultats convaincants d’une première analyse intérimaire. Les patients placebo ont été inclus dans le groupe d’étude. En moyenne, 30 mois s’étaient écoulés à cette date. Dans les critères d’évaluation primaires et secondaires, l’association abiratérone (1 g/d) plus prednisone (5 mg/d) et ADT significativement supérieur à l’ADT seul (plus placebo) (Tab.1). La médiane de survie globale dans le groupe abiratérone n’a pas encore pu être calculée (“n’a pas encore été atteinte”), car plus de la moitié des patients de ce groupe étaient encore en vie au moment de l’analyse.
Avec une réduction de 38% du risque de mortalité et de plus de 50% du risque de progression, la question se pose naturellement de savoir si l’abiratérone en première ligne peut convaincre non seulement en termes d’efficacité, mais aussi de sécurité. Dans l’ensemble, le profil risque/bénéfice était clairement en faveur de la substance active et donc de l’utilisation précoce de l’abiratérone dans ce groupe de patients. Parmi les événements indésirables de grade 3/4, plus fréquents que sous placebo, les auteurs ont cité l’hypertension (20,3% vs 10%) et l’hypokaliémie (10,4% vs 1,3%) typiques et connues sous abiratérone, ainsi que l’augmentation des transaminases. Selon les auteurs de l’étude, la prudence est donc de mise chez les patients présentant un risque accru de problèmes cardiaques, par exemple en cas de diabète ou de maladie coronarienne.
STAMPEDE – Confirmation des résultats
Après des décennies de traitement du cancer de la prostate métastatique par des approches hormonales, l’étude CHAARTED a publié en 2015 des preuves d’un avantage de survie par l’ajout d’une chimiothérapie par docétaxel [1]. Maintenant, en 2017, il en va de même pour l’abiratérone (mais avec beaucoup moins d’effets secondaires). Il reste à déterminer si l’abiratérone peut être utilisée en complément de la chimiothérapie pour augmenter le bénéfice.
L’essai STAMPEDE, auquel la Suisse participe, ne permet pas de répondre directement à cette question. Il s’agit plutôt de montrer une nouvelle fois, dans le cadre d’une étude innovante, comment les deux approches se comparent à l’ADT seul et si l’une des deux variantes est supérieure en termes d’efficacité. Le congrès de l’ASCO ne serait pas le plus grand et le plus important rassemblement international d’oncologie s’il ne présentait pas les premiers résultats de cette étude. Au total, six stratégies thérapeutiques sont étudiées dans STAMPEDE, seules ou en combinaison, et toujours en plus de l’hormonothérapie. Le docetaxel et l’abiratérone sont présents, mais ne sont comparés qu’indirectement, pas combinés.
Les données présentées ont confirmé les signaux positifs de LATITUDE : la comparaison a de nouveau porté sur l’ADT seul et sur l’ajout immédiat d’abiratérone. L’ADT pendant au moins deux ans plus la radiothérapie obligatoire en cas de maladie N0M0 et la radiothérapie recommandée en cas de maladie N+M0 était considérée comme le “standard of care”. L’échantillon était composé de patients atteints d’un cancer de la prostate à haut risque, localement avancé ou métastatique. Ce dernier cas s’applique à 52% des carcinomes, 95% étant considérés comme nouvellement diagnostiqués. Au total, 1917 personnes ont été randomisées. Il s’agissait donc de la plus grande étude sur l’abiratérone en première ligne et dans cette indication.
L’ajout d’abiratérone et de prednisolone aux mêmes doses que dans LATITUDE a également permis de prolonger la survie. Après une médiane de 40 mois, le risque de décès était significativement réduit de 37% similaires (HR 0,63 ; IC à 95% 0,52-0,76). Après trois ans, 83% vs 76% des patients étaient en vie. Le risque d’échec du traitement a été réduit de 71% avec l’ajout d’abiratérone (HR 0,29 ; IC 95% 0,25-0,34) – la différence était significative. Cette fois, une aggravation des symptômes ou du taux de PSA était également considérée comme un échec. Les effets étaient cohérents entre les différents sous-groupes (y compris métastases/pas de métastases, statut nodal, etc.)
Le profil d’effets secondaires a de nouveau été jugé tolérable et contrôlable. Si l’on considère le nombre total d’effets secondaires, les deux groupes sont comparables. En revanche, les événements indésirables de grade 3 ont été observés dans 41% des cas contre 29% et ceux de grade 4 dans 5% des cas contre 3%. Les événements de grade 5 sont survenus chez 9 personnes contre 3, et étaient liés au traitement dans deux cas contre un. Sous abiratérone, les problèmes cardiovasculaires tels que l’hypertension et les augmentations des aminotransférases étaient à nouveau plus fréquents.
Les auteurs de STAMPEDE ont conclu de leurs résultats que l’ADT (+/- radiothérapie) et l’abiratérone constituaient un nouveau standard de traitement pour cette population.
Vous avez trouvé un nouveau standard ?
Si l’on en croit les différentes voix qui se sont exprimées lors du congrès – notamment celles de l’auteur principal de l’étude, Nicholas James, et du responsable médical du congrès ASCO, Richard Schilsky -, l’abiratérone est désormais clairement poussé vers la première ligne. Tant la survie de 83% contre 76% que le taux de patients sans échec thérapeutique de 75% contre 45% à trois ans sont des résultats extrêmement encourageants et impressionnants de STAMPEDE, a déclaré James. Le fait que le risque d’événements squelettiques symptomatiques sous abiratérone ait été réduit de plus de moitié après trois ans complète le bilan positif de la molécule. Tous les avantages mentionnés sont partagés par les données LATITUDE.
La principale cible de la nouvelle norme serait les hommes atteints d’un cancer de la prostate à haut risque, nouvellement diagnostiqué et à un stade localement avancé ou métastatique.
Certaines voix ont mis en garde contre les conclusions hâtives. Dans tous les cas, il s’agit d’une épée à double tranchant. Les risques cardiovasculaires doivent être soigneusement pris en compte dans la sélection des patients – une partie de l’amélioration de la mortalité par cancer pourrait être due au fait que les décès se déplacent vers les maladies cardiaques (c’est-à-dire que globalement, moins de patients meurent du cancer, car certains succombent plus tôt à des problèmes cardiaques).
Les deux études ont été publiées dans le New England Journal of Medicine en même temps que le congrès [2,3].
Tumeurs du système biliaire – là aussi, une avancée majeure
Les tumeurs du système biliaire, bien que rares, sont malheureusement associées à un mauvais résultat. Seul un cinquième des patients est éligible à une approche curative, à savoir une résection chirurgicale, au moment du diagnostic. La survie à 5 ans est toujours inférieure à 10%. Pour la première fois, une étude de taille suffisante a montré un net avantage de survie avec un traitement adjuvant complémentaire, à savoir la capécitabine.
L’étude de phase III appelée BILCAP a comparé l’attentisme à l’observation après une chirurgie radicale avec la capécitabine 1250 mg/m2 les jours 1 à 14 tous les 21 jours pendant huit cycles. Au moment où l’étude a été planifiée et lancée, l’observation était la procédure standard après résection. Les chercheurs ont choisi la capécitabine parce qu’elle peut être administrée sous forme de comprimés et qu’elle avait montré son efficacité dans le cancer du pancréas (une maladie au pronostic tout aussi défavorable). Les participants étaient 447 patients britanniques atteints d’un cholangiocarcinome ou d’un cancer de la vésicule biliaire complètement réséqué, avec un drainage biliaire/rénal adéquat, une fonction hématologique et hépatique, sans infection existante et un statut de performance ECOG supérieur à 2 (majorité 0 et 1). Les marges de résection étaient pour deux tiers R0 et pour un bon tiers R1. Environ la moitié d’entre eux avaient des ganglions lymphatiques négatifs.
La médiane de survie globale était de 51 mois sous traitement adjuvant et de 36 mois sans traitement adjuvant. Le résultat a manqué la significativité statistique (p=0,097). Cependant, certains patients avaient arrêté de prendre le médicament à l’étude à un stade précoce. Si l’on considère le groupe toujours important de 430 patients qui ont pris de la capécitabine pendant six mois comme prévu par le protocole, la différence atteint un niveau significatif : les patients ont vécu 53 mois sous traitement adjuvant, contre 36 mois seulement sans (réduction significative du risque de 25%, p=0,028).
Selon les auteurs de l’étude, l’effet du médicament était si clair que le manque de significativité dans la population globale ne remettait pas en cause son efficacité. En outre, la balance bénéfices/risques penche clairement du côté des bénéfices, car la toxicité du traitement s’est avérée moins importante que prévu. Il n’y a pas eu de décès liés au traitement, l’éruption cutanée la plus fréquente étant celle des mains et des pieds, bien connue avec la capécitabine. La conclusion des chercheurs est sans équivoque : on a trouvé ici un nouveau standard pour le traitement adjuvant des tumeurs biliaires. D’autant plus que la capécitabine est largement disponible et utilisée, ce qui signifie que les médecins ont déjà une grande expérience de cette substance.
Il n’existe pas beaucoup d’études de phase III dans le domaine de la chimiothérapie adjuvante dans ce cadre. BILCAP est l’un des plus importants et présente donc un intérêt non négligeable pour la pratique clinique. Une autre étude sur la gemcitabine et le cisplatine est en cours, mais ses résultats ne sont pas attendus avant quelques années. En attendant, la capécitabine est clairement préférable, selon les auteurs. Ce qu’il reste à déterminer, c’est quelles sont les sous-tumeurs du système biliaire qui en profitent particulièrement. Pour cela, des analyses de sous-groupes correspondantes sont en cours à partir de BILCAP, car les localisations tumorales étaient réparties de manière relativement uniforme dans l’étude principale. Des études antérieures ont suggéré une différence selon le type de tumeur.
Source : American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 ; Réunion annuelle, 2-6 juin 2017, Chicago
Littérature :
- Sweeney CJ, et al : Traitement chimio-hormonal dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. NEJM 2015 ; 373 : 737-746.
- James ND, et al : Abiraterone pour le cancer de la prostate non précédemment traité par hormonothérapie. NEJM 2017. DOI : 10.1056/NEJMoa1702900 [Epub ahead of print].
- Fizazi K, et al. : Abiraterone plus prednisone dans le cancer de la prostate métastatique et sensible à la castration. NEJM 2017. DOI : 10.1056/NEJMoa1704174 [Epub ahead of print].
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(4) : 37-40
