Une grande partie des patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent de la forme sporadique de la maladie, dans laquelle aucune mutation génétique ne peut être détectée. Cependant, pour développer des médicaments à partir de modèles cellulaires et animaux, on a jusqu’à présent étudié la maladie de Parkinson héréditaire, qui est beaucoup plus rare. Jusqu’à présent. Nous disposons désormais de premiers résultats prometteurs, y compris sur la forme sporadique de la maladie.
Le syndrome neurodégénératif de la maladie de Parkinson se caractérise par un déficit en dopamine dû à la mort des neurones dopaminergiques. Celui-ci entraîne des symptômes typiques tels que des tremblements et un ralentissement des mouvements. Une mutation monogénique définie peut être détectée chez environ 5 à 10 % des personnes atteintes. A ce jour, on connaît plus de dix gènes, comme le gène de l’α-synucléine (SNCA), pour lesquels il existe une mutation ponctuelle ou une duplication. Tous ont en commun le fait que la protéine mutée α-synucléine se dépose dans les neurones dopaminergiques. Cette accumulation, qui ne peut plus être suffisamment dégradée par le système de nettoyage cellulaire, entraîne la mort des neurones.
Mieux comprendre les troubles métaboliques
Cependant, chez la plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson, aucune mutation génétique ne peut être détectée. Dans le cas du syndrome de Parkinson idiopathique, qui n’a pas encore fait l’objet de recherches approfondies, il semble qu’un certain nombre de facteurs soient à l’origine de la maladie. Ainsi, la production de synucléine augmentée par des facteurs environnementaux a pu être décryptée, tout comme une multitude de petites variantes génétiques qui se retrouvent fréquemment dans la population et qui sont considérées comme “associées à la maladie de Parkinson”. Toutefois, ces derniers ne font qu’augmenter le risque de maladie, mais ne la déclenchent qu’après avoir dépassé un certain seuil. En résumé, il s’agit d’un mécanisme pathologique très complexe qui a dû être étudié.
Risque accru chez les jeunes malades
Une étude a donc été menée sur des patients atteints de la maladie de Parkinson particulièrement jeunes, âgés de 30 à 39 ans. Vous faites partie du petit groupe de patients atteints de la “maladie de Parkinson de Young-onset” (YOPD). Chez ces personnes, il n’y avait aucune preuve d’une forme héréditaire, aucune mutation monogénique et aucun cas de maladie de Parkinson dans la famille. Cependant, un séquençage du génome entier a révélé un score de risque polygénique plus élevé. Les patients présentaient donc de nombreuses petites variantes individuelles de risque associé à la maladie de Parkinson.
Des cellules sanguines prélevées ont été reprogrammées par génie génétique en cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Les cellules ont donc été ramenées à des cellules indifférenciées comme au stade embryonnaire, qui ne sont fixées sur aucun type de cellule et peuvent évoluer vers n’importe quel type de cellule – y compris les neurones dopaminergiques. Finalement, des cellules souches pluripotentes ont été cultivées à partir de fibroblastes de ces patients, puis introduites dans des cultures cellulaires et des neurones dopaminergiques y ont été cultivés. Ces neurones iPSC ont été étudiés et ont montré des concentrations élevées d’α-synucléine ainsi qu’un métabolisme lysosomal réduit. Les scientifiques en ont conclu que les patients atteints de la maladie de Parkinson sporadique avaient déjà une signature cellulaire biochimique de Parkinson à la naissance. La signature cellulaire pathologique s’est normalisée dans d’autres expériences au moment où un activateur de lysosomes (“ester de phorbol”, PEP005) a été ajouté aux neurones iPSC.
Grâce à cette étude, les scientifiques ont pu établir pour la première fois un modèle cellulaire de la maladie de Parkinson idiopathique, sur lequel les médicaments existants et les nouveaux médicaments peuvent être testés. L’espoir est de pouvoir un jour intervenir de manière causale dans le mécanisme de la maladie et de sauver les cellules ou d’arrêter le processus.
Soulager efficacement les symptômes
Jusqu’à présent, le processus de la maladie ne peut pas être stoppé, mais les symptômes peuvent être soulagés efficacement. L’objectif est de maintenir l’autonomie des personnes concernées aussi longtemps que possible, de prévenir la nécessité de soins et d’éviter les comorbidités. Le médicament le plus efficace est la lévodopa, qui est transformée en dopamine dans le cerveau. En règle générale, la L-Dopa est associée à la carbidopa afin d’empêcher la transformation de la substance active en dopamine avant qu’elle n’atteigne la barrière hémato-encéphalique. Il existe également des agonistes de la dopamine, qui stimulent les récepteurs responsables de l’absorption de la dopamine. Ils sont utilisés en monothérapie, surtout chez les jeunes patients au stade précoce. En outre, il est possible d’utiliser des inhibiteurs de la COMT ou des inhibiteurs de la MAO-B qui bloquent la dégradation de la dopamine. Les antagonistes NMDA et les anticholinergiques influencent les neurotransmetteurs en aval de la dopamine et ont ainsi un effet positif sur leur équilibre. Le choix de la préparation dépend de la situation du patient. L’âge, les conditions de vie, le stade de la maladie, les symptômes et les éventuelles maladies associées doivent être pris en compte afin de développer le régime de traitement le plus efficace.
Littérature complémentaire :
- Laperle AH, Sances S, Yucer N, et al : iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nat Med 2020 Jan 27. doi : 10.1038/s41591-019-0739-1. [Epub ahead of print]
- Mullin S, Smith L, Lee K, et al : Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations : A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol 2020 Jan 13. doi : 10.1001/jamaneurol.2019.4611. [Epub ahead of print]
- www.neurologen-und-psychiater-im-netz.org/neurologie/erkrankungen/parkinson-syndrom/therapie (dernier accès le 29.03.2020)
- https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4908467 (dernier accès le 29.03.2020)
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2020, 18(4) : 20
