L’immunothérapie est l’un des jalons du traitement du cancer. La sélection de patients particulièrement adaptés reste toutefois un grand défi pour l’utilisation en première ligne.
Dr Curioni, l’immunothérapie occupe une place de plus en plus importante dans le traitement du cancer du poumon. Quels sont les développements les plus passionnants actuellement ?
Dr Curioni :
Lors de la World Conference on Lung Cancer qui s’est tenue à Toronto en septembre 2018, plusieurs études dites de “practice changing” ont été présentées, tant pour le cancer non à petites cellules (NSCLC) que pour le cancer à petites cellules (SCLC). Chez les patients atteints de SCLC, l’ajout d’atezolizumab à la chimiothérapie standard à base de platine a permis d’améliorer la survie sans progression et la survie globale (étude IMpower 133). Au cours des 10 à 20 dernières années, c’est la première fois qu’un tel progrès a été réalisé dans ce groupe de patients. Nous recommandons désormais ce traitement combiné en première ligne pour les patients atteints de SCLC.
Chez les patients atteints de NSCLC, il existe également de nouvelles données prometteuses sur le pembrolizumab et l’atezolizumab en première ligne. Dans l’étude KEYNOTE407, l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a permis d’améliorer significativement le pronostic des patients atteints de carcinome épidermoïde par rapport à la chimiothérapie seule. Il s’agit également d’un “changement de pratique”, confirmé par des données similaires pour les immunochimiothérapies par atezolizumab dans le NSCLC avancé, récemment démontrées à l’ASCO 2018 et à l’ESMO 2018 (études IMpower130/131/132). D’après ces données, l’immunochimiothérapie est également à privilégier dans ce groupe de patients. Il reste cependant de nombreuses questions sur la meilleure façon de sélectionner les patients pour cette thérapie combinée. La signature des mutations et l’interféron gamma jouent ici un rôle majeur.
Les données de l’étude PACIFIC chez les patients atteints de NSCLC de stade IIIa et b, présentées à Toronto, sont également importantes pour la pratique. Dans ce cas, une chimioradiothérapie a été effectuée avec ou sans utilisation supplémentaire d’une immunothérapie au durvalumab. La survie globale était nettement meilleure dans le groupe de patients ayant reçu une immunothérapie supplémentaire (survie à 2 ans de 66,3% contre 55,6% pour le placebo, p=0,005) [1]. Conclusion : les patients atteints de CBNPC avancé sont de plus en plus souvent traités par une combinaison d’immunothérapie et de chimiothérapie (stade IV) ou d’immunothérapie et de chimioradiothérapie (stades IIIa et b). Cela ouvre un grand nouveau chapitre de l’immunothérapie.
Quel est le statu quo dans votre clinique, c’est-à-dire quelle est la proportion de patients atteints de NSCLC qui sont traités par immunothérapie en première ligne ?
Au stade avancé, il s’agit de la quasi-totalité des patients sans mutation pilote, selon l’autorisation de mise sur le marché. Au stade IIIa et b, les patients reçoivent une immunothérapie en combinaison avec une radiochimiothérapie, tandis qu’au stade IV, tous les patients reçoivent soit une immunothérapie seule, soit une thérapie combinée avec une chimiothérapie. Il existe déjà une autorisation de mise sur le marché pour le pembrolizumab en première ligne au stade IV. Le choix d’une monothérapie immunitaire ou d’une thérapie combinée dépend des biomarqueurs. Si l’expression de PD-L1 est ≥50%, on peut traiter avec une immunothérapie seule, si l’expression est <50%, nous misons sur une thérapie combinée.
Il existe déjà des données d’étude indiquant que les inhibiteurs de points de contrôle utilisés pour l’immunothérapie agissent indépendamment de l’expression de PD-L1. Quelle sera l’importance de ce biomarqueur à l’avenir pour la sélection des patients ?
Pour le pembrolizumab, les données de l’étude ne s’appliquent à ce jour qu’aux patients dont l’expression de PD-L1 est ≥50% ; pour le nivolumab et l’ipilimumab, l’expression de PD-L1 semble moins pertinente dans le cas d’un CBNPC avancé lorsque la charge mutationnelle tumorale (TMB) est élevée. Dans l’étude CheckMate-227, chez les patients atteints de CBNPC dont les tumeurs présentaient de nombreuses mutations (seuil ≥10 mutations/mégabase), la survie sans progression a été significativement améliorée par cette immunothérapie combinée par rapport à la chimiothérapie seule (à un an, 42,6% vs 13,2%) [2]. Mais : en ce qui concerne la survie globale, aucune différence n’a été constatée entre les deux groupes dans un communiqué de presse. C’est pourquoi il est jusqu’à présent très spéculatif de tirer déjà des conséquences de ces données. Cependant, comme nous le savons déjà pour d’autres entités tumorales, la charge mutationnelle de la tumeur peut être un marqueur prédictif de l’utilisation de l’immunothérapie.
Parlons de l’évolution future du traitement du cancer du poumon. Quelles sont les chances qu’à l’avenir la majorité des patients puissent être traités sans chimiothérapie ?
Nous avons les données de l’immunothérapie combinée en première ligne avec nivolumab et ipilimumab, qui a permis d’obtenir un taux de réponse élevé chez pratiquement tous les patients atteints de NSCLC. Actuellement, cette thérapie combinée pourrait donc déjà être une alternative pour les patients qui ne souhaitent pas de chimiothérapie. Mais nous ne savons pas encore si cela permettra d’améliorer le pronostic de tous les patients.
De nombreuses nouvelles immunothérapies combinées, y compris avec de nouvelles cibles, seront disponibles à l’avenir, non seulement pour les stades avancés du cancer du poumon, mais probablement aussi pour les stades plus précoces. L’idéal serait de connaître suffisamment le système immunitaire des patients et les cellules cancéreuses pour pouvoir activer le système immunitaire de manière ciblée contre ce cancer. Peut-être qu’à l’avenir, une immuno-vaccination avec des cellules T pourrait aider sur la voie d’un traitement sans chimiothérapie.
Vous avez évoqué l’acceptation par les patients d’un traitement contre le cancer. Quelle est la pertinence de ce facteur dans votre clinique lors du choix d’un traitement contre le cancer du poumon ?
Il faut prévoir suffisamment de temps pour conseiller les patients. Il y a dix ans, il n’y avait que la chimiothérapie, maintenant il y a beaucoup d’autres possibilités dont les patients doivent être informés. Nous devrions dire ouvertement au patient que nous ne pouvons pas prédire s’il répondra ou non, ou s’il aura ou non des effets secondaires graves sous un traitement. Il faut bien sûr aussi tenir compte des souhaits des patients. Par exemple, pour une personne de 80 ans, la qualité de vie peut être plus importante que le temps de survie ; de nombreuses patientes souhaitent éviter autant que possible la perte de cheveux, et il y a de nombreux patients, souvent plus jeunes, qui sont prêts à accepter tous les effets secondaires pour un traitement efficace.
L’immunothérapie est en effet considérée comme le traitement le mieux toléré par rapport à la chimiothérapie. Comment évaluez-vous le risque d’effets secondaires d’une immunothérapie ?
Nous devons faire la différence entre une monothérapie ou une combinaison de traitements immunologiques. Bien entendu, si l’on compare directement l’immunothérapie à la chimiothérapie, les avantages sont nettement du côté de l’immunothérapie. Les patients peuvent certes souffrir de fatigue avec l’immunothérapie, mais dans une moindre mesure qu’avec la chimiothérapie. La chimiothérapie a des effets secondaires tels que des infections, des nausées, etc. qui sont généralement beaucoup moins fréquents avec l’immunothérapie. Cependant, il y a environ 5% des personnes traitées qui ont également des effets secondaires graves, par exemple des infections pulmonaires ou intestinales, voire des infections cardiaques. Il faut connaître ces effets secondaires. Mais il ne fait aucun doute que l’immunothérapie est bien mieux tolérée que la chimiothérapie et que nous pouvons en général bien mieux gérer les effets secondaires.
Si une immunothérapie est utilisée en première ligne, quelles en sont les conséquences sur le choix des lignes suivantes ?
Si les patients ont d’abord été traités par une monothérapie immunitaire, la deuxième étape serait une chimiothérapie. Si une chimiothérapie seule a été utilisée dans un premier temps, un autre type de chimiothérapie serait utilisé en deuxième ligne. Les immunothérapies séquentielles n’existent actuellement que dans le cadre d’études. Nous ne le savons pas encore, mais nous pouvons tenter un re-challenge, c’est-à-dire traiter les patients qui n’ont pas répondu à l’immunothérapie ou à l’immunochimiothérapie avec un autre agent immunothérapeutique ou une autre thérapie combinée. C’est ce que l’on étudie actuellement dans le cas des tumeurs thoraciques. Nous ne devons pas non plus oublier que les concepts thérapeutiques mentionnés, à savoir la chimiothérapie et l’immunothérapie dans le cas du cancer du poumon, ne s’appliquent qu’aux patients sans altération traitable, c’est-à-dire sans activation de l’EGFR ou de l’ALK, par exemple. Si de telles mutations traitables sont présentes – ce qui est le cas pour environ 15% des patients atteints de cancer du poumon – la thérapie ciblée est et reste la norme. Ce n’est qu’en deuxième ligne que l’utilisation d’une immunothérapie ou d’une immunochimiothérapie peut être envisagée, le cas échéant.
Entretien : Roland Fath
Littérature :
- Antonia SJ, et al : Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. NEJM 2018. DOI : 10.1056/NEJMoa1809697.
- Hellmann MD, et al : Nivolumab plus ipilimumab dans le cancer du poumon avec une charge tumorale mutationnelle élevée. N Engl J Med 2018 May 31 ; 378(22) : 2093-2104.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(6) : 2-3
