Cette année encore, de nombreux événements passionnants ont eu lieu au Congrès de l’ESC à Londres. Comme toujours, ce sont surtout les sessions Hot-Line avec des résultats d’études brûlants et pertinents pour la pratique qui ont suscité beaucoup d’attention et de discussions. Il convient de souligner ici quelques résultats.
Les patients victimes d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) subissent des dommages non seulement en raison de l’ischémie elle-même, mais également en raison de la réouverture de l’artère. Il n’existe à ce jour aucun traitement spécifique dans ce domaine. La ciclosporine A aide-t-elle à prévenir les dommages causés par la reperfusion myocardique ou protège-t-elle le myocarde pendant un infarctus aigu ?
L’étude de phase III CIRCUS a examiné la question sur la base des données de 791 patients présentant un STEMI aigu (antérieur) et une occlusion complète de l’artère concernée. Les participants ont reçu une injection en bolus de la substance active à la dose de 2,5 mg/kg de poids corporel ou un placebo dans les 12 heures suivant le début des symptômes, juste avant l’intervention coronarienne percutanée (ICP).
En raison d’une petite étude de phase II qui avait montré que la ciclosporine pouvait réduire la taille de l’infarctus et les lésions de reperfusion en cas d’infarctus aigu du myocarde, on s’attendait en fait à des résultats positifs. Cependant, de manière surprenante, CIRCUS n’a pas montré de bénéfice clinique. La mortalité totale, l’aggravation de l’insuffisance cardiaque au cours de l’hospitalisation initiale ou la réadmission pour cause d’insuffisance cardiaque et le remodelage du ventricule gauche (augmentation de ≥15% du volume diastolique terminal du ventricule gauche) sur une période d’un an constituaient le critère d’évaluation primaire combiné. Les données de 395 patients du groupe ciclosporine et de 396 patients du groupe placebo étaient évaluables : le taux était de 59% dans le premier bras et de 58,1% dans le second (OR 1,04 ; IC à 95% 0,78-1,39, n.s.). D’autres paramètres cliniques, tels que la survenue de nouveaux infarctus, d’un angor instable ou d’un AVC, n’ont pas non plus été améliorés par l’administration de ciclosporine, pas plus que les différentes composantes du critère d’évaluation principal.
Bien que l’étude ait donné des résultats négatifs, les auteurs ont souligné que les lésions de reperfusion devraient dans tous les cas continuer à faire l’objet d’une attention particulière. Enfin, malgré les meilleurs soins médicaux possibles, un patient sur quatre ayant subi un infarctus est décédé dans l’année ou a souffert par la suite d’une grave insuffisance cardiaque. L’étude a également été publiée dans le New England Journal of Medicine [1].
Mini-stimulateurs cardiaques : où en est-on ?
L’étude de suivi LEADLESS II a inclus plus de 500 patients chez qui un stimulateur VVIR (“leadless pacemakers”) sans sonde – en l’occurrence Nanostim™ – avait été implanté dans le ventricule droit. Les résultats ont été présentés au congrès et publiés dans le New England Journal of Medicine [2]. Il s’agit à ce jour de la plus grande population étudiée de patients équipés d’un tel système.
Malgré les grands progrès de la technologie des stimulateurs cardiaques, environ un patient sur dix subit encore aujourd’hui des effets secondaires et des complications. Ceux-ci sont généralement liés aux électrodes ou aux sondes transveineuses, à la poche sous-cutanée du stimulateur ou au générateur de pulsations. Les électrodes peuvent se briser au fil du temps, car elles sont soumises à de multiples forces mécaniques. Des perforations et des infections des électrodes ou des poches sont également possibles. Les avantages du nouveau système sont donc évidents : il est implanté de manière peu invasive par la veine inguinale à l’aide du plus petit introducteur disponible pour les systèmes sans électrodes (cathéter de largage et gaine d’introduction 18 F). L’appareil est entièrement auto-entretenu, mesure un peu moins de 4 cm de long et a un diamètre d’environ 6 mm.
Le fabricant a donc interrompu une étude post-commercialisation (le système est déjà autorisé en Europe, mais pas encore aux États-Unis au moment du congrès). Compte tenu de cette situation, les données présentées sont très attendues.
Efficacité à 90%, innocuité à 93,3%.
Une première cohorte de 300 patients avec un stimulateur implanté a été suivie pendant six mois. Les résultats de ce groupe sont déjà disponibles, mais l’étude n’est pas encore terminée. Au total, 526 patients participent à l’étude – chez 504, soit 95,8%, l’implantation a été un succès. Le critère d’efficacité primaire (pacing et sensing thérapeutiquement acceptables) a été atteint par 270 patients sur 300, soit 90%. Selon les auteurs, les seuils de pacing et les valeurs de détection moyens à ce stade étaient comparables à ceux des électrodes transveineuses conventionnelles. Le critère d’évaluation primaire de la sécurité, défini comme l’absence d’effets secondaires graves liés au dispositif, a été atteint par 280 des 300, soit 93,3%. Inversement, cela signifie que 6,7% des patients ont subi un effet indésirable grave lié au dispositif dans les six mois :
- Perforation cardiaque : 1,3%
- Dislocation du dispositif nécessitant son retrait : 1,7%.
- Seuils de pacing élevés nécessitant le retrait de l’ancien dispositif et une réimplantation : 1,3%.
- Complications vasculaires : 1,3%.
Le taux de perforations cardiaques, l’une des complications récemment discutées, était de 1,5% dans l’ensemble de la cohorte, ce qui, selon les auteurs, est comparable au taux observé avec les électrodes transveineuses. Les perforations sont probablement principalement liées au diamètre de l’appareil.
Une comparaison directe avec les stimulateurs conventionnels n’est évidemment pas possible en raison de la conception de l’étude. Cependant, étant donné que l’étude a atteint ses objectifs d’efficacité et de sécurité et que ceux-ci ont été approuvés par la FDA, les données de LEADLESS II doivent être considérées comme positives. Il n’y a pas eu de décès liés à l’appareil dans l’ensemble de la cohorte, mais deux décès probablement liés à la procédure (0,4%). Avec l’expérience croissante et la formation ciblée du médecin qui procède à l’implantation, les taux d’effets secondaires pourraient s’améliorer considérablement à l’avenir, supposent les chercheurs.
Globalement, la période d’observation de six mois est encore courte et les données sur l’efficacité et la sécurité à long terme font actuellement défaut. Sept patients de la cohorte totale (à l’exclusion de ceux présentant une dislocation) ont dû subir un retrait du dispositif dans un délai moyen de 160 jours, sans complication. La question de savoir si la récupérabilité est encore possible après une période plus longue (c’est-à-dire après plus d’un an) reste ouverte, les auteurs ayant finalement estimé la durée de vie de la batterie à 15 ans. De plus, il reste des questions sur la population cible. L’appareil n’était utilisé que pour les patients nécessitant un stimulateur cardiaque ventriculaire simple chambre. Ce groupe est minoritaire par rapport à l’ensemble de la population cible des pacemakers.
De PARADIGM à PARAMÈTRE
Après que l’étude PARADIGM ait suscité une grande attention au congrès de l’ESC l’année dernière, les résultats de PARAMETER, une étude randomisée sur l’efficacité du sacubitril/valsartan (LCZ696) chez des personnes âgées en moyenne de 68 ans et souffrant d’hypertension (pression artérielle systolique ≥150 mmHg et amplitude de la pression pulsée supérieure à ≥60 mmHg) étaient attendus. Après une période de wash-out, les 454 patients ont reçu soit du valsartan/sacubitril à la dose de 400 mg/d, soit de l’olmésartan à la dose de 40 mg/d. Les patients ont reçu une dose d’olmésartan à la dose de 400 mg/d. Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint :
- Après 12 semaines, la réduction de la pression aortique systolique centrale était respectivement de 12,6 (LCZ696) et de 12,5 (LCZ696). 8,9 mmHg (olmésartan). Cette différence était significative (p=0,01).
- La pression pulsée centrale dans l’aorte a également diminué de manière significativement plus importante avec le LCZ696 (6,4 vs 4,0 mmHg, p=0,012).
- En revanche, il n’y a pas eu de différences décisives dans le profil des effets secondaires des deux substances.
- Après 52 semaines, la différence significative d’efficacité a disparu – ceci parce que les traitements complémentaires avaient été approuvés et qu’à partir de la semaine 12, un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe olmésartan avaient pris des antihypertenseurs supplémentaires. Plus précisément, 47% dans le bras olmésartan et 32% dans le bras LCZ696 ont eu besoin de médicaments add-on pour contrôler efficacement leur pression artérielle.
La pression artérielle ambulatoire sur 24 heures a également été réduite de manière significativement plus importante par le LCZ696, principalement en raison de faibles valeurs pendant la nuit. Ceci est d’un grand intérêt, car l’hypertension nocturne est un facteur de risque cardiovasculaire important. Il reste à voir dans quelle mesure le fabricant continuera à pousser le médicament dans l’indication “hypertension artérielle”. Les preuves indirectes que LCZ696 agit contre la rigidification des vaisseaux sanguins centraux sont en tout cas significatives. Selon les auteurs, des études sont prévues pour mesurer et démontrer à nouveau directement par IRM l’effet de LCZ696 sur l’élasticité des artères.
Y avait-il autre chose ?
Enfin, trois autres résultats d’études ont fait l’objet de discussions lors du congrès.
TECOS : dans l’étude SAVOR-TIMI-53, la saxagliptine a entraîné une augmentation significative des admissions pour insuffisance cardiaque. L’étude TECOS portant sur 14 671 diabétiques de type 2 atteints d’une maladie cardiovasculaire n’a pas montré d’infériorité de la sitagliptine par rapport au contrôle à cet égard. Dans le sous-groupe d’environ 2600 patients souffrant d’insuffisance cardiaque préexistante, un taux d’hospitalisation de 7,4 vs 7,0% (contrôle) a été relevé sur une période de trois ans. Les auteurs concluent que l’on peut donc utiliser la sitagliptine en toute sécurité, sans craindre une aggravation de l’insuffisance cardiaque ou une augmentation du risque.
AEGAN : Dans quelle mesure un programme d’éducation concomitant peut-il encore améliorer l’adhérence à l’apixaban ? Selon l’étude AEGAN, à laquelle ont participé 1162 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, l’ajout de brochures, de rappels et d’une “clinique virtuelle” ne permet certes pas d’obtenir une augmentation significative de l’adhérence (mesurée électroniquement par l’accès à l’emballage). Cependant, l’adhésion à six mois était déjà très élevée sans formation supplémentaire et il y avait donc peu de marge de progression. Concrètement, les taux étaient de 88,5% (contrôle) contre 88,3% (formation). Les experts ont toutefois souligné la nécessité d’une période d’observation plus longue, car les patients suivent toujours un régime plus consciencieusement au début du traitement qu’à un stade ultérieur.
SCOT : l’étude SCOT, qui résulte d’une initiative de l’EMA, a comparé le risque cardiovasculaire primaire et le risque gastro-intestinal secondaire des AINS par rapport au célécoxib chez 7297 patients souffrant d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde (sans maladie cardiovasculaire sous-jacente et âgés en moyenne de 69 ans). L’analyse principale, qui a duré en moyenne environ trois ans, n’a pas montré de différences significatives entre le bras AINS, où les patients prenaient principalement du diclofénac et de l’ibuprofène, et le bras célécoxib. Le critère d’évaluation principal était le décès cardiovasculaire ou l’hospitalisation suite à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Les taux d’événements étaient d’environ 1%. Le critère d’évaluation secondaire était le décès ou l’hospitalisation en raison d’une hémorragie gastro-intestinale haute liée à l’ulcère. Là encore, aucune différence n’a été constatée et le nombre de cas était très faible. Les taux de mortalité totale ne différaient pas non plus. En cas d’événements gastro-intestinaux graves diagnostiqués par le médecin, le célécoxib a certes présenté un avantage significatif, mais le nombre de cas était à nouveau très faible (comme dans l’ensemble de l’étude) – les taux d’événements étonnamment bas sont également l’un des points critiques de l’étude. Dans l’ensemble, les auteurs considèrent que le profil bénéfice/risque des substances est positif.
Source : European Society of Cardiology (ESC) Congress 2015, 29 août au 2 septembre 2015, Londres
Littérature :
- Cung TT, et al : Cyclosporine avant l’ICP chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque aiguë. N Engl J Med 2015 ; 373 : 1021-1031.
- Reddy VY, et al : Percutaneous Implantation of an Entirely Intracardiac Leadless Pacemaker. Août 30, 2015. DOI : 10.1056/NEJMoa1507192.
CARDIOVASC 2015 ; 14(5) : 30-33
