Bien que la pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer n’ait pas encore été complètement identifiée, on sait que cette maladie complexe se manifeste environ 20 ans avant l’apparition des premiers symptômes. C’est pourquoi le diagnostic précoce et différentiel basé sur le LCR est actuellement au centre de la prise en charge. L’objectif est de pouvoir intervenir le plus tôt possible dans l’évolution de la maladie
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Les modifications des marqueurs amyloïdes indiquent que la maladie d’Alzheimer commence environ 20 ans avant l’apparition des premiers symptômes. Une fois qu’il y a une perte de neurones causée par les plaques amyloïdes et les Tau Tangels, la maladie est déjà à un stade avancé. L’objectif est donc non seulement de ralentir la progression des symptômes, mais aussi, dans le meilleur des cas, de les éviter à l’avenir, grâce à un dépistage précoce et à une gestion thérapeutique ciblée et individualisée. Les directives actuelles recommandent un diagnostic précoce et différentiel de la démence d’Alzheimer basé sur le LCR avec mesure de l’Aβ42, du quotient Aβ42/40, du phospho-Tau 181 et du Tau total [1]. Il est préférable d’utiliser le quotient Aβ42/40, car il est supérieur à la seule détermination de Aβ42. La ß-amyloïde peut être détectée dans le LCR et le sang, la tau dans le LCR et la chaîne légère du neurofilament (NfL) également dans le LCR et le sang. Des recherches intensives sont également menées pour établir un diagnostic de la démence basé sur le sang, comme par exemple des immunoessais ultra-sensibles. Ils permettent de mesurer les épitopes tau phsophorylisés dans le plasma sanguin. Les tests les plus prometteurs sont le phsopho-Tau217, le phsopho-Tau231 et le phsopho-Tau181. Autre avantage : les protéines phospho-Tau permettent non seulement un diagnostic basé sur le sang de la démence préclinique d’Alzheimer au stade prodromique du mild cognitive impairment (MCI), mais aussi le diagnostic différentiel d’autres démences neurodégénératives. La combinaison de dosages sanguins composites, tels que Aβ1-42/1-40 et phospho-Tau217, avec des tests de dépistage psychométriques est très prometteuse à cet égard. Ils pourraient inclure des patients Alzheimer précliniques dans des essais cliniques de traitements modificateurs de la maladie avec une erreur de criblage inférieure à 15%.
La gestion du traitement intervient tôt et de manière globale
Jusqu’à présent, le traitement vise à maintenir le plus longtemps possible les capacités cognitives et les compétences quotidiennes restantes aux stades avancés de la maladie. Les troubles du comportement associés à la démence sont également abordés [1,2]. On utilise par exemple des antidémentiels comme les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et les antagonistes du glutamate, des antidépresseurs, des neuroleptiques ou des nootropiques. Les agents modificateurs de l’évolution sont nouveaux et visent à retarder la progression de la maladie.
Cibler l’agitation
Cependant, un symptôme très fréquent dans la maladie d’Alzheimer est l’agitation associée à un comportement agressif. Ces patients représentent un grand défi thérapeutique, car de nombreuses préparations disponibles présentent un profil d’effets secondaires très défavorable et sont en outre peu puissantes sur le plan antipsychotique. Une nouvelle possibilité existe désormais avec l’administration de brexpiprazole, un antipsychotique de 2e génération [3]. Il présente une forte affinité de liaison aux récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine. C’est un antagoniste des récepteurs α1B et α2C de la noradrénaline et des récepteurs 5-HT2A de la sérotonine, et un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A de la sérotonine et D2 de la dopamine. En plus d’une amélioration significative des symptômes d’agitation, il montre un effet sur les troubles de la pensée contextuelle des patients atteints de démence avec un profil d’effets secondaires plus favorable.
Dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, portant sur 345 patients, une réduction statistiquement significative de l’agitation (score de l’inventaire d’agitation de Cohen-Mansfield) a été observée sous brexpiprazole, 2 mg/j ou 3 mg/j, par rapport au placebo pendant 12 semaines [4]. Les effets indésirables étaient pour la plupart comparables entre les groupes verum et placebo. Les effets indésirables associés au traitement (TEAE) étaient des céphalées (6,6% sous verum, 6,9% sous placebo), des événements cardiovasculaires à hauteur de 0,9% chacun et des symptômes extrapyramidaux à hauteur de 3,5% (verum) et 0% (placebo). La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d’événements indésirables a été de 12 sur 226 (5,3%) pour le brexpiprazole et de 5 sur 116 (4,3%) pour le placebo. Par rapport à d’autres antipsychotiques atypiques, la molécule semble en outre présenter un avantage, notamment en ce qui concerne un risque relativement faible de chutes et de fractures [5].
Littérature :
- Ligne directrice S3 sur les démences. Mise à jour : 28.11.2023, version 4.0 ; Registre AWMF n° 038-013.
- Riepe MW, et al. : Monitor Versorgungsforschung 03/2023 : 55-61. Disponible sur : www.monitor-versorgungsforschung.de/wp-content/uploads/2023/05/MOVS-20230605.pdf (dernier accès 10.01.2025).
- Information professionnelle REXULTI®, version : 05/2024.
- Lee D, et al. : Brexpiprazole pour le traitement de l’agitation dans la démence d’Alzheimer : un essai clinique randomisé. JAMA Neurol 2023 ; 80(12) : 1307-1316.
- Ballard C : Brexpiprazole pour le traitement de l’agitation et de l’agressivité dans la démence d’Alzheimer. JAMA Neurol. 2023 ; 80(12) : 1272-1273.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2025 ; 23(1) : 29
