Lors de la journée de formation continue “Pro and Contra in Endocrinology” à Bienne, le professeur Marc Donath, médecin-chef en endocrinologie, diabétologie et métabolisme à l’Hôpital universitaire de Bâle, a abordé le thème de l’inflammation chronique dans le diabète de type 2. Il a présenté différentes pistes pour que la thérapie puisse à l’avenir influencer l’inflammation et les médiateurs de la résistance/sécrétion d’insuline.
Selon le professeur Marc Donath, médecin-chef en endocrinologie, diabétologie et métabolisme à l’Hôpital universitaire de Bâle, il a été démontré qu’une inflammation chronique se produit dans les îlots de Langerhans des patients atteints de diabète de type 2. Étant donné que l’expression de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 est réduite dans les îlots pancréatiques et que des concentrations élevées de glucose induisent la production d’interleukine-1β dans les cellules bêta pancréatiques humaines, la sécrétion d’insuline, entre autres, mais aussi la prolifération cellulaire sont affectées chez ces personnes. Une apoptose des cellules bêta est initiée. Larsen et al. [1] ont donc mené une étude avec l’anakinra, un antagoniste recombinant du récepteur de l’interleukine-1, qui a démontré que le blocage de l’IL-1 améliorait d’une part la glycémie et la fonction sécrétoire des cellules bêta, et réduisait d’autre part différents marqueurs de l’inflammation systémique comme l’interleukine-6 (IL-6, p<0,001) et la protéine C-réactive (CRP, p=0,002). Cependant, la substance n’a pas eu d’effet sur la résistance à l’insuline.
“Par la suite, d’autres études ont testé l’antagonisme de l’IL-1, dont l’une chez des patients prédiabétiques présentant un syndrome métabolique et une résistance à l’insuline [2]. Des effets sur l’inflammation et la sécrétion d’insuline ont été démontrés, mais aucun sur la sensibilité à l’insuline”, a expliqué le professeur Donath. “Une nouvelle étude de phase III (CANTOS) portant sur 10 000 patients pendant quatre ans suit maintenant la question de savoir si l’inhibition de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-1β est efficace pour prévenir les événements cardiovasculaires récurrents. Un diabète new-onset ainsi que la progression du diabète sont également étudiés comme critères d’évaluation secondaires, ce qui est intéressant dans notre contexte”.
TNF-α comme médiateur de la résistance à l’insuline
Dans les années 1990, on a constaté chez des souris obèses que l’inhibition du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) entraînait une régression de la résistance à l’insuline et améliorait le contrôle glycémique. Peu de temps après, une étude en double aveugle [3], bien que très sous-publiée, a examiné l’influence des anti-TNF-α chez des patients obèses atteints de DIDN (“diabète sucré non insulino-dépendant”, c’est-à-dire diabète de type 2) et a abouti à la conclusion décevante que la neutralisation de la cytokine en question n’avait aucun effet sur la sensibilité à l’insuline de ces patients sur une période d’étude de quatre semaines. Elle a été suivie d’une autre étude underpower [4] avec une courte durée d’étude, qui n’a pas non plus pu montrer un tel effet.
Ensuite, en 2005 [5] et 2006, avec une population d’étude plus importante [6], il y a eu les premières indications d’une efficacité sur les marqueurs inflammatoires, mais toujours aucun signe d’effet sur la sensibilité à l’insuline. Dans l’ensemble, selon le professeur Donath, il n’est donc pas encore prouvé de manière prospective que les anti-TNF-α constituent une option thérapeutique pour le diabète de type 2. Afin d’améliorer l’état des études, l’étude Inflacomb est actuellement lancée. Elle compare dans cinq bras les agents suivants : anti-TNF-α, anti-IL-1β, salsalate ainsi que leurs combinaisons.
Pathways décisifs
“Dans tous les cas, il est utile de regarder les pathways qui initient une affection. Par exemple, l’anti-TNF-α est un bon traitement du psoriasis. Beaucoup de ces patients souffrent de diabète de type 2 et il est possible de faire d’une pierre deux coups en inhibant la cytokine. En cas de diabète et de goutte (ou de maladies cardiovasculaires), une inhibition anti-IL-1β est envisageable, et en cas de polyarthrite rhumatoïde et de diabète, l’une des deux inhibitions”, explique le professeur Donath.
Régulation de l’IL-6
L’exercice physique, l’obésité et le diabète de type 2 sont associés à des concentrations plasmatiques élevées d’IL-6. Ce sont les muscles qui libèrent le plus d’IL-6, le tissu adipeux en libère beaucoup moins, mais il y participe également. Des études montrent que l’administration d’IL-6 ou l’augmentation des concentrations d’IL-6 après un exercice physique stimule la sécrétion de GLP-1, ce qui améliore la sécrétion d’insuline et la glycémie [7].
“L’IL-6 est donc impliquée dans la régulation de la sécrétion d’insuline. Les médicaments ou les activités physiques ciblées qui interviennent dans cette boucle peuvent être utiles dans le diabète de type 2. Dans tous les cas, il faut distinguer l’augmentation chronique néfaste du taux d’IL-6 de l’augmentation aiguë à court terme (par exemple par le sport)”, conclut le professeur Donath.
Source : “Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes”, exposé présenté lors de la formation continue des spécialistes FMH en endocrinologie/diabétologie (FOSPED) : Pro and Contra in Endocrinology, 27 mars 2014, Bienne
Littérature :
- Larsen CM, et al : Antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 dans le diabète sucré de type 2. N Engl J Med 2007 ; 356 : 1517-1526.
- van Asseldonk EJ, et al : Le traitement par l’anakinra améliore l’indice de disposition mais pas la sensibilité à l’insuline chez les sujets non diabétiques atteints du syndrome métabolique : une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul ; 96(7) : 2119-2126. doi : 10.1210/jc.2010-2992. Epub 2011 Apr 20.
- Ofei F, et al. : Effets d’un anticorps humain anti-TNF-alpha (CDP571) sur la sensibilité à l’insuline et le contrôle glycémique chez les patients atteints de DNID. Diabetes 1996 Jul ; 45(7) : 881-885.
- Paquot N, et al : No increased insulin sensitivity after a single intravenous administration of a recombinant human tumor necrosis factor receptor : Fc fusion protein in obese insulin-resistant patients. J Clin Endocrinol Metab 2000 Mar ; 85(3) : 1316-1319.
- Dominguez H, et al : Effets métaboliques et vasculaires du blocage du facteur de nécrose tumorale alpha par l’étanercept chez les patients obèses atteints de diabète de type 2. J Vasc Res 2005 Nov-Dec ; 42(6) : 517-525. Epub 2005 Sep 9.
- Bernstein LE, et al : Effets de l’etanercept chez les patients atteints du syndrome métabolique. Arch Intern Med 2006 Apr 24 ; 166(8) : 902-908.
- Ellingsgaard H, et al : L’interleukine-6 augmente la sécrétion d’insuline en augmentant la sécrétion de glucagon-like peptide-1 par les cellules L et les cellules alpha. Nat Med 2011 Oct 30 ; 17(11) : 1481-1489. doi : 10.1038/nm.2513.
