Le diabète sucré est une maladie en pleine expansion dont la morbidité et la mortalité sont très élevées. Elle affecte la micro- et la macrovasculature de différentes manières et peut ainsi conduire à diverses formes de maladies cardiovasculaires dans le corps humain. Le changement de mode de vie reste l’une des stratégies thérapeutiques importantes, mais plusieurs nouveaux médicaments apparus ces dernières années ont également démontré une amélioration des résultats cardiovasculaires.
Épidémiologie
Dans le monde, environ 415 millions de personnes sont atteintes de diabète sucré (DS) et ce nombre devrait passer à 642 millions en 2040 [1]. Cela signifie qu’environ un adulte sur onze dans le monde est concerné. Toutes les six secondes, une personne meurt du DM. Plus de la moitié des taux de mortalité et un nombre croissant de taux de morbidité chez les patients atteints de diabète sont liés aux maladies cardiovasculaires [2]. Le risque à vie de développer un DM dans la population européenne est d’environ 30-40% et augmente avec l’âge.
Les taux d’événements cardiovasculaires (CV) chez les patients atteints de diabète de type 2 sont en bonne corrélation avec le degré d’hyperglycémie [3]. Chaque augmentation de 1 mmol/l de la glycémie à jeun permet de prédire une augmentation de 17 % du risque d’événements CV futurs ou de décès [4]. Une augmentation de 1% de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) est associée à un risque accru de 18% d’événements CV et de 12-14% de mortalité toutes causes confondues [5]. La corrélation entre l’hyperglycémie et les événements microvasculaires est beaucoup plus forte que pour les maladies macrovasculaires. Une augmentation de 1% de l’HbA1c est associée à une augmentation de 37% du risque de développer une rétinopathie ou une insuffisance rénale [6].
Physiopathologie du diabète sucré
Il existe plusieurs types de DM. Les plus importants sont le DM de type 1 et le DM de type 2. Le DM de type 1 définit une condition induite par la destruction auto-immune des cellules bêta du pancréas qui commence généralement chez les jeunes patients et conduit à une carence absolue en insuline. Chez une petite partie des patients, la maladie se déclare à un âge avancé ou la progression est prolongée, ce qui donne lieu à la forme de diabète sucré auto-immun latent de l’adulte (LADA) du DM de type 1. Le DM de type 2 décrit un état caractérisé par une résistance à l’insuline, une hyperinsulinémie compensatoire et finalement une défaillance des cellules bêta. Le DM de type 2 est surtout favorisé par un mode de vie sédentaire et un régime alimentaire riche en calories conduisant particulièrement à la forme abdominale de l’obésité. Il existe également d’autres formes peu fréquentes de DM, notamment la DM gestationnelle, la DM de la maturité chez les jeunes ou la DM induite par une chirurgie ou une intoxication médicamenteuse.
Le DM entraîne des troubles microvasculaires, notamment la rétinopathie et la néphropathie et la neuropathie autonome, ainsi que des maladies macrovasculaires, en particulier la maladie coronarienne (CAD), la maladie vasculaire périphérique et la maladie artérielle cérébrale. De plus, un impact direct sur la fonction des myocytes cardiaques conduisant à un dysfonctionnement systolique et diastolique du ventricule gauche et à une insuffisance cardiaque a été décrit [7,8].
La caractéristique du DM est l’hyperglycémie. Cependant, l’hyperglycémie n’est apparemment pas le seul facteur responsable des dommages cardiovasculaires. Le prédiabète et la présence d’un syndrome métabolique chez les patients normoglycémiques sont associés à des taux accrus de maladies coronariennes et à une mortalité excessive [9]. De même, le contrôle glycémique intensif seul chez les patients atteints de DM ne réduit pas nécessairement la mortalité CV [10,11]. L’étiologie des dommages cardiovasculaires chez les patients atteints de DM est par conséquent multifactorielle et plus complexe et n’est aujourd’hui pas encore totalement comprise.
Impact du diabète sucré sur les maladies macrovasculaires
Le DM a un impact sur la macro- et la microvasculature de différentes manières. La macrovasculature est généralement affectée par l’athérosclérose induite par la dyslipidémie. En effet, une grande majorité des patients atteints de DM présentent une dyslipidémie [12,13]. Le schéma caractéristique d’augmentation des triglycérides et de diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL) que l’on trouve chez les patients atteints de DM s’accompagne d’anomalies de la structure des particules lipoprotéiques [14]. La forme prédominante de lipoprotéine de basse densité (LDL) dans le DM de type 2 est la forme petite et dense appelée lipoprotéine de très basse densité (VLDL). La production de VLDL est favorisée par une libération accrue d’acides gras libres des cellules adipeuses résistantes à l’insuline dans le tissu adipeux vers le foie, altérant la sensibilité à l’insuline, ainsi que par une lipogenèse accrue. Les petites particules de LDL peuvent plus facilement pénétrer la paroi artérielle et former des plaques artérielles. En outre, ils sont plus disposés à l’oxydation. La forme oxydée des LDL entraîne une réponse inflammatoire en attirant les leucocytes vers l’intima du vaisseau, en formant des cellules spumeuses par ingestion de lipides et par prolifération des leucocytes, des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, ce qui entraîne la formation d’une plaque d’athérome [15]. Des niveaux élevés d’acides gras libres et de triglycérides circulants favorisent en outre la sécrétion d’apolipoprotéine B (ApoB) dont il a été démontré qu’elle était associée à un risque accru de maladie CV [16]. Les propriétés protectrices des HDL peuvent être altérées de manière concomitante dans le DM de type 2 en raison de l’altération de la structure de la protéine [17].
De plus, la diminution de la libération de l’oxyde nitrique (NO), un vasodilatateur, due au stress oxydatif et à l’inflammation vasculaire, favorise le dysfonctionnement endothélial, un facteur de risque reconnu de maladie CV [18]. La diminution de la biodisponibilité du NO induite par la carence en insuline s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion d’endothéline-1, un puissant vasoconstricteur, conduisant à un état d’hyperconstriction du système vasculaire chez les patients atteints du syndrome métabolique et du DM [19].
Une grande majorité des événements CV chez les patients diabétiques est liée à des événements thromboemboliques, principalement des infarctus du myocarde [20]. Indéniablement, les patients diabétiques connaissent un état d’hypercoagulabilité induit par une activation accrue des plaquettes et une augmentation des facteurs de coagulation dans le sang. Parallèlement, les propriétés anticoagulantes sont diminuées chez les patients diabétiques, principalement par l’inhibition du système fibrinolytique à travers des structures anormales du caillot qui sont plus résistantes à la dégradation [21].
Impact du diabète sucré sur les maladies microvasculaires
La maladie microvasculaire chez les patients atteints de DM a un impact sur les petits vaisseaux de tout le corps, même si la rétinopathie, la neuropathie autonome ou la néphropathie sont les effets les plus endémiques. Alors que l’athérosclérose est principalement responsable des maladies macrovasculaires, les maladies microvasculaires sont affectées par une variété de mécanismes moléculaires et cellulaires. Le système nerveux autonome est principalement responsable de l’autorégulation vasculaire centrale du débit sanguin également du lit cardiovasculaire. Les molécules vasoconstrictives et vasodilatatrices produites par les cellules endothéliales contrôlent la régulation vasculaire locale en assurant les besoins métaboliques actuels du tissu respectif. Le DM entraîne une neuropathie diabétique autonome (DAN) qui altère l’autorégulation du flux sanguin microvasculaire cardiaque. Il a été démontré que la réserve de flux cardiaque, nécessaire à l’augmentation temporaire du flux sanguin en cas de demande accrue, est dysfonctionnelle chez les patients atteints de diabète présentant un DAN [22]. Ceci pourrait, en partie, être responsable de la surmortalité cardiovasculaire observée chez les patients atteints de DAN [23]. Une autre caractéristique du dysfonctionnement microvasculaire dans le DM de type 2 est l’épaississement de la membrane basale induit par une hyperglycémie prolongée. L’épaississement de la membrane entraîne une diminution des échanges de produits métaboliques entre la circulation sanguine et les tissus et une augmentation de la perméabilité microvasculaire pour les molécules plus grosses comme l’albumine dans le rein. En fait, une microalbuminurie accrue reflète très bien le degré d’atteinte microvasculaire dans l’ensemble de la vascularisation de l’organisme [24].
Insuffisance cardiaque systolique et diastolique chez les patients diabétiques
Dans l’étude prospective britannique sur le diabète (UKPDS), chaque augmentation de 1% de l’HbA1c était associée à une augmentation de 12% de l’insuffisance cardiaque (IC) [6]. L’étiologie la plus suggestive de l’HF systolique chez les patients diabétiques serait une cardiomyopathie ischémique induite par des événements thromboemboliques dus à un dysfonctionnement endothélial, à l’oxydation de lipides athérogènes et à un état hypercoagulable. La cardiomyopathie diabétique (CMD), une affection associée à un dysfonctionnement systolique et diastolique, a cependant été démontrée chez des patients diabétiques sans aucune preuve macrovasculaire de CAD. La DCM, est probablement principalement provoquée par une maladie microvasculaire et est associée à des lésions et une fibrose myocardiques et à une hyperpertrophie myocellulaire [25]. En fait, les patients atteints de DCM avec une réserve de flux coronaire altérée et un DAN présentent des schémas typiques de dysfonctionnement diastolique comme un temps de remplissage diastolique précoce ou une pression auriculaire gauche élevée [26].
Aspects thérapeutiques du diabète sucré et résultats CV
Contrôle glycémique : Compte tenu des données précédemment démontrées concernant la forte association entre l’hyperglycémie et l’issue CV chez les patients diabétiques, un contrôle rigoureux de la glycémie est considéré comme une option pour améliorer le pronostic. Quelques études ont examiné l’effet d’un contrôle glycémique intensif par rapport à un contrôle glycémique conventionnel sur les résultats CV, avec des résultats généralement contradictoires [27–29]. Alors que la majorité de ces essais ont démontré une diminution des complications microvasculaires chez les patients randomisés pour un contrôle glycémique intensif (en particulier une réduction de la néphropathie et de la rétinopathie), il n’y a pas eu d’impact sur les événements macrovasculaires. Au contraire, les patients randomisés pour un traitement intensif ont montré des taux d’hospitalisation plus élevés pour des hypoglycémies sévères [30]. Un essai a dû être arrêté prématurément en raison d’une surmortalité toutes causes confondues et CV après 3,7 ans dans le groupe de traitement intensif [29]. Une révélation possible de ces résultats incohérents peut être trouvée dans les facteurs de risque CV concomitants chez les patients atteints de DM, notamment l’hypertension artérielle (HTA), la dyslipidémie et l’obésité, qui annulent les avantages d’un contrôle glycémique optimal. Le degré de comorbidités CV pertinentes existant au début du contrôle glycémique intensif peut avoir un impact important sur le succès de ce traitement. Les patients diabétiques qui parviennent à un contrôle glycémique strict suffisamment tôt au cours de leur maladie et avant de développer des facteurs de risque CV concomitants peuvent tirer le plus grand bénéfice d’un traitement intensif.
Si le contrôle intensif de la glycémie chez les patients atteints de DM de type 2 semble augmenter le risque d’hypoglycémie, de prise de poids et de mortalité CV, il n’en va pas de même pour les patients atteints de DM de type 1. Certaines études ont démontré un bénéfice concernant les résultats microvasculaires et macrovasculaires chez les patients diabétiques de type 1 randomisés pour un traitement glycémique intensif (objectif HbA1c ≤7,0%) [31,32].
Un HbA1c adapté objectif en fonction de l’âge, des antécédents de la maladie, des facteurs de risque CV concomitants ainsi que d’autres comorbidités comme le proposent par exemple les directives de l’ACC/AHA peut être une bonne approche afin d’améliorer le pronostic CV chez les patients diabétiques sans les exposer à des dommages induits par l’hypoglycémie, la prise de poids ou l’augmentation de la mortalité CV [33].
Traitement non médical (changement de mode de vie) : La pierre angulaire d’une prise en charge réussie des patients atteints de DM de type 2 est le contrôle optimal de la comorbidité typique, notamment l’obésité, la dyslipidémie et l’HTA, par des changements de mode de vie et un traitement médical.
L’obésité est une comorbidité courante, en particulier chez les patients diabétiques de type 2, et est associée à un résultat CV compromis. Les directives actuelles recommandent une perte de poids de 5 % chez les patients obèses souffrant de diabète ou de pré-diabète [34]. Cette perte de poids est associée à une diminution des triglycérides et à une augmentation des HDL vasoprotecteurs. Alors qu’il a été prouvé qu’une perte de poids plus conséquente réduisait le risque de développer un DM chez les personnes pré-diabétiques, les preuves actuelles montrent des résultats contradictoires concernant le résultat CV chez les patients ayant un DM déjà établi [35]. Une étude a démontré une amélioration des résultats CV chez les patients diabétiques de type 2 ayant subi une perte de poids modérée, tandis qu’une autre étude n’a pas réussi à prouver un impact de la perte de poids sur un critère composite comprenant la mortalité CV, l’infarctus du myocarde et les hospitalisations pour angine de poitrine [36,37].
L’intervention sur le mode de vie chez les patients diabétiques de type 2 afin de perdre du poids comprend un changement de régime alimentaire axé sur la restriction calorique, une augmentation de la dépense énergétique par une activité physique quotidienne appropriée et une activité aérobique régulière trois à cinq jours par semaine [33]. En effet, une stratégie d’intervention intensive par l’exercice chez des sujets atteints de DM de type 2 a démontré des améliorations de la condition physique, une diminution de l’HbA1c, de la pression sanguine systolique et diastolique, du LDL, du tour de taille, de l’indice de masse corporelle, de la résistance à l’insuline, de l’inflammation et des scores de risque de CAD [38]. Une activité physique régulière par un programme structuré d’exercices d’aérobic et de résistance a non seulement la capacité de diminuer les valeurs de HbA1c mais aussi d’améliorer le pronostic CV [6,39]. Une méta-analyse a révélé qu’un programme d’exercice structuré de >150 minutes/semaine était capable de réduire le taux d’HbA1c de 0,9% [40]. Cette diminution se situe dans la fourchette observée par le traitement avec les antidiabétiques oraux actuellement utilisés, c’est-à-dire les inhibiteurs de la DPP-4 ou les agonistes du GLP-1. Afin d’obtenir des résultats persistants à long terme, le renforcement par le personnel de santé est toutefois recommandé [41,42].
Chez les personnes très obèses, la chirurgie bariatrique peut être la seule option pour obtenir une perte de poids persistante à long terme. Cependant, une sélection prudente des patients appropriés est nécessaire pour contrebalancer le risque péri-interventionnel par rapport au bénéfice à long terme de la perte de poids [43].
La thérapie nutritionnelle médicale (TNM) est recommandée afin de prévenir le DM, de gérer le DM existant et de prévenir, ou du moins de retarder, le taux de complications du DM. La TNM fait partie intégrante de l’éducation à l’autogestion du diabète et est donc suggérée à tous les niveaux de la prévention du diabète [44]. Les conseils diététiques comprennent un apport approprié de calories totales, donnant ainsi la préférence aux fruits, aux légumes, aux céréales complètes et aux sources de protéines à faible teneur en matières grasses [45]. Le respect des proportions exactes de l’apport énergétique total fournies par les principaux macronutriments comme les glucides, les protéines semble moins important [2,45]. Cependant, un régime de type méditerranéen semble acceptable, tant que des huiles monoinsaturées sont utilisées comme source de graisse, comme l’a démontré une étude utilisant de l’huile d’olive vierge [2,46].
Traitement médical : Les médicaments antidiabétiques peuvent être attribués à trois principaux mécanismes d’action : fournisseurs d’insuline, sensibilisateurs à l’insuline ou inhibiteurs de l’absorption du glucose [2]. Le premier groupe comprend l’insuline humaine ou les analogues de l’insuline, les sulfonylurées, les méglitinides, les agonistes des récepteurs du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) et les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). La metformine et la pioglitazone sont les principaux acteurs du deuxième groupe. Le troisième groupe comprend les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase et les inhibiteurs du sodium-glucose-co-transporteur-2 (SGLT-2). La diminution estimée de l’HbA1c avec chacun de ces agents est d’environ 0,5-1%, avec des variations individuelles considérables en fonction de la durée de la maladie et de la pharmacogénomique [2]. En général, une combinaison de jusqu’à trois agents peut être nécessaire pour obtenir des taux de glycémie satisfaisants.
La metformine est recommandée comme traitement de première intention chez les patients atteints de DM de type 2, en particulier chez les patients obèses [47]. La prudence est recommandée aux patients dont la fonction rénale est altérée (surtout lorsque le GFR <50 mL/min) en raison du risque accru de développer une acidose lactique [48]. Les médicaments mimétiques de l’incrétine (antagonistes des récepteurs du GLP-1 et inhibiteurs du DDP-4) agissent principalement en stimulant la sécrétion d’insuline pancréatique endogène. Parallèlement, ils augmentent la satiété par des actions dédiées sur le tractus gastro-intestinal (GI) et le cerveau, ce qui les rend indispensables dans le traitement des patients diabétiques obèses, malgré un taux relativement élevé d’effets secondaires GI comme les nausées. Les inhibiteurs du SGLT-2 constituent une autre classe de médicaments antidiabétiques récemment découverts. En augmentant l’excrétion urinaire du glucose, ces agents améliorent le contrôle glycémique indépendamment de la sécrétion d’insuline avec un faible risque d’hypoglycémie [49]. Ils réduisent également le poids corporel et la pression artérielle sans augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque et ont quelques effets sur les lipides plasmatiques (augmentation du HDL-C et du LDL-C, sans changement du HDL-C/LDL-C) [50]. L’étude récemment publiée “Cardiovascular Outcome Event Trial” in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) a démontré que, chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque élevé de maladie CV, l’empagliflozine (inhibiteur du SGLT-2) a réduit de 14% le critère d’évaluation primaire des événements cardiaques (décès CV, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal), principalement par une réduction de 38% de la mortalité CV. L’empagliflozine a également réduit les hospitalisations pour HF de 35 % sans affecter les hospitalisations pour angine instable [51]. Ces propriétés font de cette classe d’agents une option thérapeutique intéressante, notamment pour les patients atteints de DM de type 2 avec une HF et/ou une HTA concomitante. Une étude publiée récemment a démontré un meilleur contrôle glycémique avec la sotagliflozine, un inhibiteur des SGLT-1 et 2, lorsqu’elle est ajoutée à une insulinothérapie standard chez des patients atteints de diabète de type 1, ce qui suggère un potentiel thérapeutique plus important de ce nouveau groupe d’agents [52].
Traitement médical d’importantes comorbidités courantes : L’HTA est une comorbidité courante rencontrée chez les patients, en particulier ceux atteints de diabète de type 2, principalement déclenchée par une augmentation de la réabsorption rénale du sodium due à une hyperinsulinémie, une augmentation du tonus sympathique ainsi qu’une augmentation de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) [53]. Le pronostic des patients diabétiques atteints d’HTA est sombre, le taux d’événements cardiovasculaires étant multiplié par 4 [54]. Ainsi, le dépistage et le traitement de l’HTA chez les patients atteints de diabète sont obligatoires, avec un objectif de traitement de <140/85 mmHg [2]. Malgré les changements de mode de vie, le traitement pharmacologique des patients diabétiques atteints d’HTA doit viser le blocage de l’activité du SRAA, de préférence par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC-I) ou un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine (ARA) [55]. Lorsqu’un traitement combiné est nécessaire, il existe des preuves en faveur de l’ajout de l’amlodipine plutôt que d’un diurétique à un ECA-I [55].
Les anomalies lipidiques sont un autre résultat typique associé à l’altération des résultats chez les patients atteints de diabète. Il existe des preuves solides soutenant les statines comme traitement de première ligne des troubles lipidiques typiques associés au DM. Chaque réduction de 1-mmol/l du LDL sérique par un traitement par statine diminue les événements CV majeurs de 21% [56]. Si les valeurs cibles de LDL ne sont pas atteintes par le traitement par statine seule, l’ézétimibe peut être ajouté afin d’améliorer les résultats CV [57]. De nouvelles preuves confirment le bénéfice de la réduction du cholestérol par les inhibiteurs de PCSK-9 chez les patients atteints de DM [58].
Conclusions
Le diabète sucré est une maladie à propagation rapide, potentiellement mortelle, favorisée par un mode de vie sédentaire et une alimentation riche en calories. Le diabète affecte les micro- et macrovasculatures à différents niveaux et par différents mécanismes. Un dépistage systématique des maladies cardiovasculaires et des comorbidités associées au DM est essentiel. La modification du mode de vie, en particulier la pratique régulière d’une activité physique et les conseils diététiques, associée si nécessaire à un traitement médical, a la vertu d’atténuer l’issue lugubre induite par le DM. Plusieurs options de traitement innovantes qui pourraient s’avérer diminuer la mortalité CV ont émergé au cours des dernières années. Cependant, il reste crucial de mener des campagnes d’information complètes auprès d’une large population afin de prévenir les DM.
Take-Home-Messages
- Le diabète sucré est une maladie en pleine expansion dont la morbidité et la mortalité sont très élevées.
- Le diabète affecte la micro- et la macrovasculature de différentes manières.
- Le diabète peut entraîner un dysfonctionnement systolique et diastolique du ventricule gauche indépendamment de l’apparition d’une maladie coronarienne.
- Un contrôle strict de la glycémie n’est indiqué que dans des groupes de patients sélectionnés.
- Le changement de mode de vie, comprenant une activité physique régulière et des conseils diététiques, constitue le fondement du traitement du diabète.
- Plusieurs nouveaux agents démontrant une amélioration des résultats cardiovasculaires sont apparus au cours des dernières années.
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