“État de l’art” en matière de prévention cardiovasculaire et de dépression

Les maladies cardiovasculaires restent les principales causes de maladie et de décès en Suisse également. L’artériosclérose est à son tour la principale cause de ces maladies. Elle commence dès l’adolescence ou plus tôt et évolue lentement tout au long de la vie. Lors du cours de formation continue des médecins à Davos, en hiver, des nouveautés ont été présentées en matière de prévention. En outre, un atelier a été consacré au patient dépressif dans le cabinet du médecin généraliste. “Toujours un cas pour un antidépresseur ?”, telle était la question suggestive posée ici.

“Rudolf Virchow définissait déjà l’artériosclérose comme une inflammation chronique induite par le cholestérol – cela reste vrai plus de 100 ans après”, a déclaré le professeur Thomas F. Lüscher, directeur de la clinique de cardiologie de l’hôpital universitaire de Zurich. “La recherche actuelle se concentre principalement sur le cholestérol, c’est-à-dire sur les LDL et les HDL. Cela n’a rien d’étonnant, puisque l’homme est le seul ‘animal’ de l’évolution à présenter des taux de LDL très élevés et la seule espèce à mourir d’une crise cardiaque. En conséquence, l’athérosclérose est une maladie typique de l’homme et a déjà été détectée sur des momies vieilles de 5000 ans”.

Quels sont les facteurs de risque qui contribuent à cet état de fait ? Outre la pression artérielle, le cholestérol LDL et le diabète, la génétique et l’âge jouent un rôle central. Un nouveau facteur de risque cardiovasculaire est le métabolite du microbiote intestinal TMAO. Le microbiome est déterminé, entre autres, par le lait maternel. Des niveaux plasmatiques de TMAO élevés augmentent le risque de décès (de 81% à sept ans) et d’événements cardiaques indésirables graves (MACE, d’un facteur 6 à 30 jours) chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu (SCA) [1]. Il s’agit donc d’un marqueur pronostique.

Les facteurs cardiovasculaires augmentent avec l’âge et, par conséquent, l’incidence des maladies correspondantes, mais nous ne vieillissons pas tous de la même manière. Une étude de cohorte intéressante sur le sujet a été réalisée par Christoffersen M et al. [2] : Indépendamment d’autres facteurs de risque bien connus et de l’âge chronologique, les trois signes de vieillissement suivants étaient associés – seuls ou en combinaison – à un risque accru de cardiopathie ischémique et d’infarctus du myocarde :

• Alopécie androgénétique
• (“calvitie secrète” et calvitie circulaire)
• Pli diagonal du lobe de l’oreille
• Xanthelasmen
• Arcus senilis.

Le risque augmentait progressivement avec le nombre de ces signes de vieillissement.

Possibilités et innovations thérapeutiques

En ce qui concerne le cholestérol et l’artériosclérose, “The lower the better”. Les statines réduisent à la fois le cholestérol LDL et le risque circulatoire en fonction de la dose. La dose doit être adaptée au risque”, a expliqué l’expert. “Un bon 85% du cholestérol est produit dans le foie et seule une petite partie est absorbée, c’est pourquoi les mesures diététiques ont peu d’effet”. Les statines permettent de réduire le LDL d’environ 20 à 55%. IMPROVE-IT [3] a montré que l’ajout d’ézétimibe – un agent qui réduit l’absorption intestinale du cholestérol – n’apporte globalement que peu de bénéfices ou que le bénéfice clinique (critère d’évaluation cardiovasculaire composite) est faible compte tenu d’un suivi de sept ans (32,7% vs 34,7%, HR 0,936).

“En revanche, les inhibiteurs de PCSK9 représentent un progrès thérapeutique incomparablement plus important, si l’on en croit les études actuelles”, explique le professeur Lüscher. Administrées en complément des statines, elles sont nettement plus efficaces que les statines seules. Après seulement un an, le taux d’événements cardiovasculaires est déjà réduit de manière significative (le risque de tels événements est réduit de moitié environ, HR 0,47 ; p=0,003) [4], comme le suggèrent des analyses récentes. En outre, il semble que l’on puisse obtenir une régression des plaques d’athérosclérose et une réduction du volume de la plaque, qui est étroitement liée au LDL [5]. Une nouvelle cible pour les inhibiteurs de PCSK9 est en outre la lipoprotéine(a) héréditaire familiale, qui constitue un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire [6]. Le tableau 1 résume les connaissances sur les inhibiteurs de PCSK9. “Avec ces nouvelles substances actives, les valeurs cibles redeviennent importantes. Actuellement, un fossé transatlantique se creuse entre les directives de l’ESC et les directives américaines. Les premières défendent des valeurs cibles, les secondes une approche adaptée à la dose”, a expliqué l’orateur.

Augmenter le HDL ?

Un taux de HDL-cholestérol bas est associé à un risque cardiovasculaire accru, malgré un traitement intensif par statine [7]. L’augmentation du HDL-cholestérol via la pharmacothérapie peut-elle donc être considérée comme un objectif thérapeutique ? Les études menées jusqu’à présent indiquent que le taux d’événements n’est pas amélioré, mais au contraire parfois même aggravé. C’est ce qu’a montré, par exemple, l’étude AIM-HIGH, qui a testé l’acide nicotinique en combinaison avec une statine pour augmenter le taux de HDL-cholestérol. Ou encore ILLUMINATE, où le torcetrapib (en association avec une statine vs statine seule) a certes également entraîné une forte augmentation du HDL et une baisse du LDL chez plus de 15 000 participants, mais aussi un nombre significativement plus élevé de décès et d’événements cardiovasculaires (l’étude a donc été interrompue). Selon les données les plus récentes, le HDL-mimétique CER-001 n’a pas non plus d’effet sur l’athérosclérose coronarienne. En revanche, des résultats prometteurs ont été obtenus avec une dérivation gastrique Roux-en-Y – décrite en 2015 dans Circulation [8].

Diabète – enfin une percée

Il y a de bonnes nouvelles dans le domaine du traitement du diabète : Avec l’empagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, on dispose pour la première fois d’un médicament qui a amélioré de manière convaincante et significative les critères d’évaluation cardiovasculaires (y compris la mortalité) chez les diabétiques de type 2 [9]. L’étude LEADER [10] a quant à elle montré un bénéfice équivalent avec le liraglutide, un analogue du GLP1.

Dépression – problèmes de soins

“La dépression n’est souvent pas diagnostiquée. Les personnes concernées n’identifient pas leur propre maladie, des troubles physiques diffus masquent la véritable dépression ou il existe généralement une incertitude quant aux symptômes et aux critères de diagnostic. Quels patients devons-nous dépister et comment ? Ce sont des questions qui peuvent se poser dans le cabinet du médecin de famille”, a déclaré en guise d’introduction le professeur Birgit Watzke, psychologue clinicienne spécialisée dans la recherche sur la psychothérapie, Université de Zurich. “Cela a pour conséquence que la dépression est également insuffisamment traitée”. Il existe d’une part des peurs diffuses et des craintes de stigmatisation de la part des personnes concernées, qui ne veulent pas s’en remettre à des mains (psychiatriques) spécialisées, et d’autre part les recommandations de traitement différenciées selon le degré de gravité ou la forme de la maladie et les préférences du patient exigent un “regard précis”. Un suivi est essentiel pour le succès du traitement. En outre, il devrait y avoir un accès aussi large que possible à la psychothérapie fondée sur des preuves.

L’évolution d’une dépression peut être divisée en différentes formes (fig. 1). La dysthymie en particulier, qui se caractérise par des symptômes dépressifs légers pendant au moins deux ans, est difficile à identifier et moins efficace à traiter que les épisodes dépressifs. La classification en fonction de la gravité (légère, moyenne et grave) est également essentielle. Selon la CIM-10, il existe des symptômes principaux et des symptômes supplémentaires. Parmi les premiers, on trouve

• Humeur sombre et déprimée
• perte d’intérêt, manque de plaisir
• manque de motivation, fatigabilité accrue

Les symptômes supplémentaires comprennent

• Diminution de la concentration et de l’attention
• Diminution de l’estime de soi et de la confiance en soi
• Sentiments de culpabilité et d’inutilité
• Perspectives d’avenir négatives et pessimistes
• Pensées/actes suicidaires
• Troubles du sommeil
• diminution de l’appétit

Si deux des trois symptômes principaux et deux symptômes supplémentaires sont présents pendant au moins deux semaines, le diagnostic d’épisode dépressif “léger” est posé, si deux symptômes principaux et trois à quatre symptômes supplémentaires sont présents, le diagnostic d’épisode dépressif “modéré” est posé et si trois symptômes principaux et plus de quatre symptômes supplémentaires sont présents, le diagnostic d’épisode dépressif “sévère” est posé. L’épisode dépressif peut ensuite être subdivisé en une forme monophasique, une forme récurrente et une forme bipolaire.

Avant le diagnostic de la CIM selon la gravité, de brefs tests de dépistage peuvent déjà être utiles : Test à deux questions (tab. 2), éventuellement questionnaire de dépistage comme le PHQ-9.

Pratique fondée sur les preuves

“Ce que l’on oublie souvent : Agir sur la base des preuves signifie non seulement intégrer dans sa pratique les connaissances actuelles issues de la recherche, mais aussi sa propre expertise et expérience ainsi que la préférence du patient (souhaits, connaissances et inquiétudes)”, a souligné le professeur Watzke. En principe, les options thérapeutiques conformes aux lignes directrices sont le suivi actif (en cas de dépression légère), la psychothérapie et les antidépresseurs (combinés en cas d’épisode dépressif majeur et équivalents seuls en cas d’épisode dépressif modéré). “Il apparaît que les antidépresseurs sont actuellement trop souvent utilisés pour traiter les épisodes dépressifs légers. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser ces substances de manière très critique ou d’évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque. Leur efficacité est davantage démontrée dans les épisodes aigus modérés – où la psychothérapie est équivalente et où les deux options thérapeutiques peuvent être envisagées en monothérapie. En cas d’épisodes dépressifs aigus graves (et aussi de dépression chronique), la combinaison est préférable à la monothérapie. Malheureusement, même dans ce groupe, il y a encore beaucoup de personnes qui ne reçoivent aucune thérapie”.

Après quatre semaines de traitement antidépresseur infructueux (six semaines chez les patients âgés), l’approche thérapeutique doit être revue. A cela s’ajoute un suivi continu des effets secondaires. En effet, si le patient a des effets secondaires, il risque de ne plus prendre le médicament (mauvaise observance) et l’absence d’effet s’explique d’elle-même. La préférence et l’état d’esprit du patient sont donc, là encore, un élément important de la prise de décision.

La longue durée de la prophylaxie des rechutes est parfois difficile à faire comprendre au patient : Les antidépresseurs doivent être pris pendant au moins quatre à neuf mois après la rémission d’un épisode dépressif, à la même dose que pendant la phase aiguë, et même plus longtemps – à savoir au moins deux ans – en cas d’épisodes récurrents (≥2, avec des limitations fonctionnelles significatives).

Services à bas seuil pour les épisodes de faible gravité

En cas d’épisodes de faible gravité, on peut par exemple recourir à des offres à bas seuil ou à l’entraide, qui s’appuient en partie sur les connaissances de la psychothérapie. Il s’agit notamment de

• Bibliothérapie/livre d’entraide
• Auto-assistance sur Internet (particulièrement prometteuse chez les jeunes, mais le soutien du praticien est essentiel)
• Assistance psychothérapeutique par téléphone.

Source : 56e cours de formation continue des médecins, 2-4 février 2017, Davos

Littérature :

1. Li XS, et al : Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes : a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors. Eur Heart J 2017 Jan 11. pii : ehw582. DOI : 10.1093/eurheartj/ehw582 [Epub ahead of print].
2. Christoffersen M, et al : Visible age-related signs and risk of ischemic heart disease in the general population : a prospective cohort study. Circulation 2014 Mar 4 ; 129(9) : 990-998.
3. Cannon CP, et al : Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 ; 372 : 2387-2397.
4. Sabatine MS, et al : Efficacité et sécurité de l’evolocumab dans la réduction des lipides et des événements cardiovasculaires. N Engl J Med 2015 Apr 16 ; 372(16) : 1500-1509.
5. Nicholls SJ, et al : Effet de l’évolocumab sur la progression de la maladie coronarienne chez les patients traités par statine : The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016 Dec 13 ; 316(22) : 2373-2384.
6. Gaudet D, et al : Effet de l’alirocumab, un anticorps monoclonal de la proprotéine convertase subtilisine/kexine 9, sur les concentrations de lipoprotéines (a pooled analysis of 150 mg every two weeks dosing from phase 2 trials). Am J Cardiol 2014 Sep 1 ; 114(5) : 711-715.
7. Barter P, et al : HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007 Sep 27 ; 357(13) : 1301-1310.
8. Osto E, et al. : Rapid and body weight-independent improvement of endothelial and high-density lipoprotein function after Roux-en-Y gastric bypass : role of glucagon-like peptide-1. Circulation 2015 Mar 10 ; 131(10) : 871-881.
9. Zinman B, et al : Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 Nov 26 ; 373(22) : 2117-2128.
10. Marso SP, et al : Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016 ; 375 : 311-322.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2017 ; 12(3) : 33-36