Gain ou désorientation ?

De nouvelles approches thérapeutiques font appel à la réalité virtuelle, à l’hyperthermie, à la buprénorphine et à la psilocybine, entre autres. De nouvelles données sont disponibles sur la luminothérapie, le traitement à la kétamine et la substitution de l’acide folique. Gain ou désorientation, telle est la question.

La dépression est l’une des maladies les plus invalidantes, avec une tendance à la hausse du nombre d’années à vivre avec la maladie ou perdues à cause d’elle [1]. D’autre part, malgré les milliards investis depuis plus d’un demi-siècle, aucun principe thérapeutique fondamentalement nouveau n’a pu s’établir à grande échelle dans la pratique clinique quotidienne et nous devons toujours faire face à une résistance thérapeutique substantielle. A cela s’ajoute une grande hétérogénéité des approches neurobiologiques et psychologiques de l’étiologie de la dépression et le fait qu’il n’existe tout simplement pas de modèle physiopathologique intégratif de la dépression. Cela se reflète également dans le diagnostic, qui repose depuis plus d’un siècle sur des critères psychopathologiques, mais qui, malgré le concept clair d’une part biologique dans la genèse, ne connaît pas de critères de diagnostic biologiques, sauf pour exclure une maladie physique de base ou concomitante.

Aujourd’hui, nous continuons à traiter la dépression de préférence avec des médicaments monoaminergiques, avec une psychothérapie et, comme principe le plus efficace [2], avec l’électroconvulsivothérapie. Nous tenons également compte des facteurs sociaux. Il est certain que ces méthodes ont été affinées, qu’elles sont plus spécifiques et qu’elles ont moins d’effets secondaires. De nouvelles approches qualitatives ont été étudiées, mais aucune méthode ne s’est imposée à ce jour. Il s’agit par exemple de méthodes de stimulation telles que la stimulation magnétique transcrânienne ou la stimulation par courant continu, ainsi que la stimulation du nerf vague et du cerveau profond. Il y a également eu et il y a encore des approches au niveau médicamenteux, par exemple pour agir sur l’axe du stress (antagonistes des récepteurs de la CRH, mifepristone), sur le plan immunologique (célécoxib), sur la neurotransmission glutamatergique (kétamine) ou sur l’équilibre hormonal comme avec l’ocytocine. Selon leur degré d’efficacité et leur profil d’effets secondaires, ces approches ont toutefois été abandonnées entre-temps ou jouent tout au plus un rôle marginal dans la pratique clinique quotidienne en tant qu’essais thérapeutiques complémentaires pour les dépressions résistantes au traitement.

Mais la recherche se poursuit. Ainsi, au cours de l’année écoulée, plusieurs nouvelles approches antidépressives intéressantes ont été publiées ou de nouvelles connaissances ont été acquises sur des approches déjà connues, mais pas largement établies. On peut les classer en procédures somatiques ou techniques et en procédures médicamenteuses. Il existe également de nouvelles connaissances sur les méthodes psychothérapeutiques, mais elles ne sont pas abordées ici.

Approches de traitement somatiques ou assistées par la technologie

Les effets bénéfiques de la chaleur sont connus de tous ceux qui s’assoient au premier soleil du printemps ou qui ont déjà utilisé une bouillotte. Aujourd’hui, des chercheurs ont évalué l’effet antidépresseur d’une seule séance d’hyperthermie corporelle totale chez 30 patients dépressifs dans le cadre d’un essai randomisé [3]. Dans le groupe verum, la température corporelle centrale a été augmentée successivement jusqu’à 38,5°C pendant 80 à 140 minutes à l’aide d’un appareil spécial, puis refroidie lentement pendant 60 minutes. Un groupe de contrôle a également reçu une application de chaleur, mais dans une bien moindre mesure. Le groupe traité par le médicament a connu une amélioration plus marquée des symptômes de la dépression sur une période de six semaines, mesurée à l’aide de l’échelle de dépression de Hamilton, que le groupe témoin. Les auteurs évoquent comme mécanisme d’action neurobiologique possible l’activation des zones du cerveau qui procurent le bien-être et qui sont activées par la chaleur. Ils concluent que l’hyperthermie corporelle totale pourrait devenir une option de traitement antidépresseur simple et avec peu d’effets secondaires, mais que l’effet et l’utilisation optimale doivent encore être explorés dans d’autres études.

La luminothérapie est établie depuis longtemps pour la dépression saisonnière et ses effets peuvent également être extrapolés à partir du soleil printanier. Mais maintenant, des chercheurs ont également démontré l’efficacité générale de la luminothérapie en combinaison avec la fluoxétine dans les épisodes dépressifs (Fig. 1) [4]. Les patients souffrant d’un épisode dépressif non saisonnier ont davantage bénéficié d’un traitement combiné que des monothérapies ou d’un placebo. Il est intéressant de noter que le traitement par la lumière était statistiquement, et sinon au moins descriptivement, supérieur à la fluoxétine au moment où il a été administré après quatre semaines. Cela implique l’utilisation de la luminothérapie chez les patients dépressifs, même indépendamment de la saisonnalité, d’autant plus qu’elle peut être mise en œuvre dans la pratique avec peu d’effets secondaires et à bas seuil.

Dans une approche impressionnante utilisant la réalité virtuelle, le groupe de travail de Falconer et al. [5] l’effet de l’auto-compassion. 15 patients dépressifs se sont d’abord occupés d’un enfant en pleurs dans un environnement virtuel, du point de vue d’un adulte. Ensuite, leurs propres interventions ont été appliquées à eux-mêmes, maintenant eux-mêmes dans la perspective de l’enfant. Cela a été fait trois fois. Après les interventions, les patients se sont sentis nettement mieux et ont obtenu des scores d’auto-compassion plus élevés sur les échelles correspondantes. Bien que l’étude ait été réalisée en tant qu’étude ouverte, c’est-à-dire sans intervention placebo, avec un nombre relativement faible de participants, elle permet d’espérer que des interventions appropriées pourraient être utilisées comme soutien antidépresseur.
Le neurofeedback avec l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle constitue une autre approche de la mise en relation des connaissances neurobiologiques et des processus psychologiques susceptibles de soulager la dépression. L’entraînement de la régulation des émotions a déjà été démontré chez des sujets sains (Fig. 2) [6], et il a maintenant été démontré chez des patients dépressifs que le retour d’information sur leur propre activité cérébrale favorisait la réduction des cognitions typiques de la dépression [7]. Une utilisation thérapeutique est en cours d’évaluation et pourrait, en cas de succès, représenter une nouvelle dimension d’une approche de traitement neurobiologique et psychothérapeutique intégrée. Nous n’en sommes toutefois qu’au tout début de la compréhension de processus psychologiques et psychodynamiques plus complexes au niveau du traitement de l’information du système nerveux central [8] et une éventuelle utilisation thérapeutique plus large est encore bien en avance.

Approches pharmacologiques

Paracelse aurait déjà traité la dépression avec de l’opium. Aujourd’hui, les opioïdes font leur retour dans le traitement antidépresseur. Ces dernières années, certains groupes de travail ont réexaminé l’importance des opioïdes dans le traitement antidépresseur, étant donné l’importance du système opiacé dans le traitement des informations émotionnelles, y compris dans la dépression. Fava et ses collègues [9] ont montré que l’association de buprénorphine et de samidorphan, c’est-à-dire d’un agoniste partiel des récepteurs μ-opioïdes et d’un antagoniste μ puissant, combinés dans un comprimé sublingual à 2 mg, administré pendant quatre semaines, a permis de réduire les symptômes dépressifs chez les patients dépressifs résistants au traitement et n’a pas entraîné de symptômes de sevrage à l’arrêt du médicament. Cependant, là encore, le résultat se réfère à un nombre assez faible d’échantillons et, de manière intéressante, il n’était pas significatif pour l’administration de 8 mg à chaque fois. Néanmoins, des études à plus grande échelle sont attendues avec impatience et, d’un point de vue physiopathologique, la voie du système opiacé semble être une approche prometteuse si les risques de dépendance peuvent être contrôlés de cette manière.

La psilocybine est une autre substance qui est généralement considérée d’un œil critique. Ce puissant hallucinogène présente un agonisme sérotoninergique prononcé (5HT-2A), qui est en soi associé à un effet antidépresseur potentiel. Par ailleurs, les effets psychédéliques sont également considérés comme potentiellement utilisables sur le plan thérapeutique psychodynamique, comme en témoigne la thérapie psycholytique – avec une certaine tradition en Suisse. Dans une étude de conception ouverte [10], douze patients dépressifs résistants au traitement ont reçu de la psilocybine à deux reprises, à une semaine d’intervalle. Les chercheurs ont observé un effet antidépresseur impressionnant, qui était encore partiellement présent après trois mois. Il s’agit là d’une nouvelle option intéressante qui, d’un point de vue purement pharmacologique, se situe certes également au niveau monoaminergique, mais qui, combinée à d’éventuels effets psychodynamiques, ouvre une nouvelle dimension à l’association de la neurobiologie et de la psychothérapie.

De nouvelles données sont également disponibles sur une approche antidépressive qui reste expérimentale, l’administration de kétamine. La kétamine est un anesthésique établi depuis longtemps dans le domaine de l’anesthésie, avec une action agoniste sur les récepteurs NMDA, c’est-à-dire les récepteurs du glutamate. Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central. A première vue, on pourrait dire qu’il stimule la neurotransmission en général, mais c’est beaucoup trop peu spécifique pour avoir un effet antidépresseur et, de plus, c’est un effet pharmacologique à très court terme. Néanmoins, le nombre d’études positives augmente ces dernières années. En 2016, Singh et al. [11] d’un effet cliniquement significatif d’une administration intraveineuse deux fois par semaine. Il existe maintenant des indications selon lesquelles ce n’est pas l’effet agoniste du NMDA qui est décisif, mais l’effet d’un métabolite de la kétamine sur les récepteurs AMPA [12]. Ils appartiennent également au groupe des récepteurs du glutamate et sont notamment importants pour la plasticité synaptique. Cela ouvre la voie à une nouvelle approche physiopathologique antidépressive qui sera certainement examinée de plus près à l’avenir.

La bonne nourriture est une source de bien-être en soi. Il ne faut pas négliger les contenus alimentaires essentiels qui, en cas de carence, peuvent notamment entraîner des symptômes dépressifs. Une récente revue de la littérature [13] met en évidence des aspects importants pour la pratique clinique quotidienne. Les auteurs expliquent que l’administration augmentative d’acide folique, d’acides gras oméga-3, de S-adénosylméthionine et de vitamine D peut conduire à des effets antidépresseurs. Il est intéressant de noter que deux tiers des patients dépressifs étudiés présentaient des taux réduits d’acide folique dans le liquide céphalo-rachidien malgré des taux sériques d’acide folique normaux, dont la correction avait également entraîné une amélioration de la dépressivité [14]. Ce domaine d’approches antidépressives possibles peut être pris en compte dans la pratique clinique quotidienne à un niveau assez bas et avec peu d’effets secondaires par le biais de la substitution.

Conclusions

Cette liste, loin d’être exhaustive, montre la diversité des approches antidépressives et donc une certaine désorientation. Les différentes stratégies de psychothérapie n’ont pas été abordées. Néanmoins, les nouvelles connaissances aident à proposer des offres encore plus différenciées et diversifiées au quotidien.

Dans l’ensemble, cependant, la complexité du phénomène de la dépression et, en même temps, les limites de nos connaissances actuelles s’expriment ici. Nous n’en sommes également qu’au début au niveau des marqueurs neurobiologiques pour le diagnostic et des prédicteurs de réponse au traitement pour une sélection individuelle des mesures antidépressives. De plus, même si les traitements antidépresseurs actuellement disponibles sont efficaces, ils ne touchent qu’une petite partie, environ un cinquième des personnes atteintes [15]. Il y a encore là un potentiel tout à fait particulier, à savoir faire se rencontrer les méthodes antidépressives existantes et les personnes concernées.

Littérature :

DALYs GBD, Collaborateurs : Années de vie corrigées de l’incapacité (DALYs) mondiales, régionales et nationales pour 306 maladies et blessures et espérance de vie en bonne santé (HALE) pour 188 pays, 1990-2013 : quantifier la transition épidémiologique. Lancet 2015 ; 386 : 2145-2191.
Group UER : Efficacité et sécurité de la thérapie électroconvulsive dans les troubles dépressifs : une revue systématique et une méta-analyse. Lancet 2003 ; 361 : 799-808.
Janssen CW, et al : Whole-Body Hyperthermia for the Treatment of Major Depressive Disorder : A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2016 ; 73 : 789-795.
Lam RW, et al : Efficacité du traitement par la lumière brillante, la fluoxétine, et la combinaison chez les patients atteints de troubles dépressifs majeurs non saisonniers : un essai clinique randomisé. JAMA Psychiatry 2016 ; 73 : 56-63.
Falconer CJ, et al : Embodying self-compassion within virtual reality and its effects on patients with depression. BJPsych Open 2016 ; 2 : 74-80.
Brühl AB, et al : Real-time Neurofeedback Using Functional MRI Could Improve Down-Regulation of Amygdala Activity During Emotional Stimulation : A Proof-of-Concept Study. Brain Topogr 2014 ; 27 : 138-148.
Hamilton JP, et al : Effects of salience-network-node neurofeedback training on affective biases in major depressive disorder. Psychiatry Res 2016 ; 249 : 91-96.
Christoff K, et al : Mind-wandering as spontaneous thought : a dynamic framework. Nat Rev Neurosci 2016 ; 17 : 718-731.
Fava M, et al : Opioid Modulation With Buprenorphine/Samidorphan as Adjunctive Treatment for Inadequate Response to Antidepressants : A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2016 ; 173 : 499-508.
Carhart-Harris RL, et al : Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression : an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry 2016 ; 3 : 619-627.
Singh JB, et al : Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2016 ; 173 : 816-826.
Zanos P, et al : NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature 2016 ; 533 : 481-486.
Sarris J, et al. Nutraceutiques d’appoint pour la dépression : une revue systématique et des méta-analyses. Am J Psychiatry. 2016 ; 173 : 575-587.
Pan LA, et al : Neurometabolic Disorders : Potentially Treatable Abnormalities in Patients With Treatment-Refractory Depression and Suicidal Behavior. Am J Psychiatry 2017 ; 174 : 42-50.
Thornicroft G, et al : Undertreatment of people with major depressive disorder in 21 countries. Br J Psychiatry. 2017 ; 210 : 119-124.