Après quatre ans, selon les données actuelles de l’étude, plus de la moitié des patients ayant reçu un traitement adjuvant avec l’anticorps anti-PD-1 n’ont pas eu de récidive. Il s’agit d’une nouvelle confirmation du succès de cette option thérapeutique dans le traitement des tumeurs mélanocytaires à un stade avancé, avec ou sans mutation BRAF.
De nombreux progrès ont été réalisés ces dix dernières années dans le domaine des options de traitement des tumeurs mélanocytaires. Auparavant, les patients atteints de mélanome métastatique ne pouvaient recevoir que des chimiothérapies, ce qui n’entraînait généralement qu’une réponse faible et de courte durée [1]. Aujourd’hui, les standards cliniques actuels pour l’immunothérapie ou la thérapie ciblée du mélanome métastatique inopérable sont les anticorps bloquant le PD-1, la combinaison de l’inhibiteur du PD-1 nivolumab et de l’inhibiteur du CTLA-4 ipilimumab, ainsi que la combinaison des inhibiteurs de BRAF et de MEK [2]. Ces options thérapeutiques ont permis d’améliorer considérablement la survie à long terme des patients à un stade avancé.
Les inhibiteurs de points de contrôle sont efficaces quel que soit le statut de la mutation BRAF
Seuls 40 à 50 % des patients atteints de mélanome présentent une mutation BRAF pouvant être bloquée de manière appropriée [3]. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont une option thérapeutique disponible pour les patients atteints de mélanome, quel que soit leur statut mutationnel. Les données récentes à long terme sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont prometteuses. L’association d’ipilimumab et de nivolumab a permis d’obtenir des taux de survie nettement meilleurs chez les patients présentant des métastases à distance inopérables par rapport aux options thérapeutiques précédentes. Les lignes directrices de l’EADO/EORTC et les lignes directrices actuelles de l’ESMO recommandent l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle comme traitement de première ligne du mélanome métastatique [4,5]. Même en situation adjuvante après une opération complète d’une métastase locorégionale, les anticorps PD-1 nivolumab et pembrolizumab montrent environ une réduction de moitié du taux de rechute, de sorte qu’il n’y a pas de stade métastatique à distance.
CheckMate 238 – données impressionnantes à 4 ans sur concernant le nivolumab
Les inhibiteurs de PD-1 peuvent être utilisés comme traitement adjuvant dans le mélanome malin avancé au stade III ou IV de la maladie. En 2018, le nivolumab a été approuvé par l’EMA en tant que traitement adjuvant. L’objectif principal du traitement adjuvant est de prolonger la survie globale. Cependant, comme les bénéfices d’un tel traitement ne peuvent être démontrés qu’après plusieurs années, la survie sans récidive est devenue un autre critère d’évaluation. L’étude CheckMate 238 (revue 1) a démontré la supériorité du traitement adjuvant par nivolumab par rapport à l’ipilimumab dans les stades IIIB/C et IV [6]. Une amélioration significative de la survie sans récidive (“relapse-free survival”, RFS) a été observée dans le bras nivolumab : 70% contre 60% sans récidive à 12 mois, 66% contre 53% à 18 mois et 63% contre 50% à 24 mois. La survie sans récidive à 36 mois était de 58% avec le nivolumab contre 45% avec l’ipilimumab, et la toxicité était nettement inférieure à celle de l’ipilimumab, avec notamment moins d’événements indésirables (“adverse events”) de grade 3-4 (14,4% contre 45,9%) [7].
Les données à 4 ans de l’étude CheckMate 238, publiées en 2020, se sont également révélées favorables [8]. La supériorité du nivolumab en termes de survie sans récidive (RFS) par rapport à l’ipilumab s’est maintenue au cours de cette période. Après 4 ans, le RFS sous nivolumab était de 51,7% (IC 95% ; 46,8-56,3) contre 41,2% (36,4-45,9) sous ipilimumab (hazard ratio 0,71 ; IC 95% ; 0,60-0,86 ; p=0,0003). La survie globale (OS) à 4 ans était de 77,9% (IC à 95% ; 73,7-81,5) dans le groupe nivolumab et de 76,6% (72,2-80,3) dans le groupe ipilimumab (HR 0,87 ; IC à 95% ; 0,66-1,14 ; p=0,31).
Étude IMMUNED – Résultats intermédiaires du traitement combiné
Dans cette étude de phase II, 167 patients de stade IV ayant subi une résection complète sans indication de métastases récentes ont reçu du nivolumab 3 mg/kg PC ou du nivolumab 1 mg/kg PC en association avec de l’ipilimumab 3 mg/kg PC pendant quatre administrations suivies de nivolumab 3 mg/kg PC et un troisième groupe a reçu un placebo [9]. A 24 mois, la survie sans récidive était de 70% dans le traitement combiné, de 42% dans le groupe nivolumab et de 14% sous placebo.
Littérature :
- Ugurel S, et al : Survival of patients with advanced metastatic melanoma : the impact of novel therapies – update 2017. Eur J Cancer 2017 ; 83 : 247-257.
- Hoeller C : Mélanome : les questions ouvertes des normes thérapeutiques actuelles sont successivement traitées. Kompass Onkol 2020 ; 7 : 117-118.
- Schadendorf D, et al : Lancet 2018 ; 392 : 971-984.
- Garbe C, et al. : Eur J Cancer 2020 ; 126 : 159-177.
- Michielin O, et al : Cutaneous melanoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol 2019 ; 30(12) : 1884-1901.
- Jeffrey S, et al. : Traitement adjuvant par nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) après résection complète d’un mélanome de stade III/IV : résultats mis à jour d’un essai de phase III (CheckMate 238). J Clin Oncol 2018 ; 36(15) : 9502.
- Lamos C, Hunger RE. Inhibiteurs de points de contrôle – Indication et utilisation chez les patients atteints de mélanome [Checkpoint inhibitors-indications and application in melanoma patients]. Z Rheumatol 2020;79(8) : 818-825.
- Ascierto PA, et al : Adjuvant nivolumab versus ipilimumab dans le mélanome de stade IIIB-C et de stade IV réséqué (CheckMate 238) : 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet – Oncology 2020 ; 21(11) : 1465-1477.
- Zaremba A, et al : Immunothérapie dans le mélanome malin. Internist 2020 ; 61, 669-675.
- Clinicaltrials.gov : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02388906, (dernière consultation 07.04.2021)
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2021 ; 31(2) : 40
