Deux études dans le domaine de la thérapie lipidique ont fait parler d’elles lors du congrès ACC à Chicago. HOPE-3 a présenté une approche pragmatique de la prévention primaire. L’étude a montré que les statines, seules ou en association avec un traitement antihypertenseur, réduisent de manière significative les événements cardiovasculaires dans un groupe de patients à risque intermédiaire, et ce sans valeur de base ou cible pour le LDL. GAUSS-3 a démontré le bénéfice de l’évolocumab, un inhibiteur de PCSK9, chez les personnes intolérantes aux statines.
Commençons par l’étude HOPE 3, qui a fait l’objet de nombreuses discussions. L’objectif était d’étudier les effets d’une réduction du cholestérol et de la pression artérielle en prévention primaire (seule ou en combinaison) dans un collectif de patients sans maladie cardiovasculaire existante, mais présentant un risque intermédiaire d’événements cardiovasculaires graves (environ 1% par an). Pour ce faire, 12 705 patients ont été randomisés dans les groupes suivants (suivi médian de 5,6 ans) :
- Réduction du cholestérol avec rosuvastatine 10 mg/j (plus placebo) vs double placebo
- Baisse de la pression artérielle avec candésartan 16 mg/j et hydrochlorothiazide 12,5 mg/j (plus placebo) vs double placebo
- Combinaison de la réduction du cholestérol et de la pression artérielle ci-dessus vs double placebo.
En moyenne, les participants, originaires de 21 pays et d’origines ethniques diverses, étaient âgés de 65,8 ans, 46% étaient des femmes et avaient des valeurs de référence de 138/82 mmHg (pression artérielle), 128 mg/dl (LDL) et 45 mg/dl (HDL). Aucune valeur spécifique n’a été demandée comme critère d’inclusion, seul le risque a déterminé l’inclusion dans l’étude. Le risque était défini comme un âge minimum de 55 ans pour les hommes et de 65 ans pour les femmes, associé à au moins un facteur de risque CV tel que l’obésité abdominale, le tabagisme ou des antécédents familiaux positifs de maladie coronarienne. Les femmes âgées de 60 à 65 ans ont été incluses à condition qu’elles présentent au moins deux facteurs de risque.
Réduction du cholestérol : le taux de LDL était en moyenne 26,5% plus bas dans le groupe de traitement actif que dans le groupe placebo pendant l’étude. Le premier critère d’évaluation, décès cardiovasculaire/infarctus du myocarde/malaise cardiaque, a été évalué à 3,7% (rosuvastatine) contre 4,8% (placebo), soit une réduction significative du risque de 24% (NNT=91). Le deuxième critère d’évaluation, comprenant les paramètres susmentionnés plus la réanimation après arrêt cardiaque/insuffisance cardiaque/revascularisation, a montré la même tendance (4,4% vs 5,7% ; HR 0,75 ; p<0,001). L’effet était indépendant des valeurs LDL de base ou de la pression artérielle.
Réduction de la pression artérielle : au cours de l’étude, la réduction de la pression artérielle a été en moyenne supérieure de 6,0/3,0 mmHg dans le groupe de traitement actif. Cependant, aucune différence significative n’a été observée pour le premier ou le deuxième critère d’évaluation. Seuls les patients ayant une pression artérielle systolique initiale plus élevée (>143,5 mmHg) ont présenté des avantages significatifs liés au traitement antihypertenseur sur les deux critères d’évaluation.
Combinaison : pour la combinaison de réduction du cholestérol et de la pression artérielle, on a trouvé des valeurs significatives comparables à celles obtenues avec le traitement par statine seul (3,6% vs 5,0 ; p=0,005 et 4,3% vs 5,9% ; p=0,003). La réduction des risques a été d’environ 30% dans les deux cas. Les auteurs ont noté que l’association n’est pas rentable par rapport au traitement par statine seul chez les patients dont la pression artérielle est plus basse (davantage d’hypotensions symptomatiques), mais qu’elle l’est chez ceux dont la pression artérielle se situe dans le tiers supérieur.
Confirmation des nouvelles lignes directrices ?
Les personnes présentant un risque CV intermédiaire bénéficient dans tous les cas des statines, mais pas des antihypertenseurs, à moins que leur tension artérielle ne soit significativement élevée, conclut HOPE-3. Des critiques ont été émises sur le fait que l’étude prévoyait peu de visites médicales obligatoires et aucun titrage de la dose. Il est probable que la réduction du cholestérol, mais aussi de la pression artérielle, aurait été plus importante si la réponse aux médicaments avait été régulièrement contrôlée et si la dose avait été adaptée aux valeurs. Dans l’ensemble, les antihypertenseurs ont été administrés à faible dose, ce qui, selon les auteurs, s’explique par les valeurs de base hautement normales. Une dose plus élevée aurait peut-être permis de réduire significativement les risques. En outre, selon les critiques, il n’est pas clair si l’utilisation d’autres antihypertenseurs tels que la chlorthalidone ou l’amlodipine aurait conduit à des résultats contraires.
En même temps, ils ont salué le fait que l’étude était largement conforme aux directives sur les lipides récemment modifiées, car les patients n’étaient pas principalement sélectionnés et surveillés en fonction de leur taux de lipides, mais en fonction de leur risque de base d’événements cardiovasculaires. Les résultats soutiendraient une telle approche simplifiée, basée sur le risque, sans valeurs cibles dans le domaine du traitement par statines. Les auteurs ont donc conclu que les personnes présentant un risque CV intermédiaire devraient recevoir un traitement par statine en prévention primaire. En particulier parce que le traitement par statine a été jugé sûr dans l’étude.
En ce qui concerne la réduction de la pression artérielle, HOPE-3 suggère plutôt que le risque CV seul n’est pas déterminant. Le niveau réel de la pression artérielle au départ est plus pertinent. En d’autres termes, tous les patients, indépendamment des valeurs de base du LDL ou de la pression artérielle, ont bénéficié du traitement par statine, mais seuls les participants réellement hypertendus ont également bénéficié de la réduction (supplémentaire) de la pression artérielle. Dans ce domaine, l’individualisation semble donc toujours pertinente dans la prévention primaire. L’étude a été publiée dans le NEJM [1–3].
Intolérance aux statines – les inhibiteurs de PCSK9 comme alternative
L’évolocumab, un inhibiteur de PCSK9, peut être utilisé de manière sûre et fiable chez les patients présentant une intolérance aux statines d’origine musculaire : Après 24 semaines, il a réduit significativement le LDL par rapport à l’ézétimibe, selon la principale conclusion de GAUSS-3.
Les intolérances aux statines dues à des problèmes musculaires sont relativement fréquentes dans la pratique (jusqu’à 20%), mais elles sont moins souvent observées dans les études, difficiles à collecter et donc sujettes à controverse. Afin de lever toute ambiguïté, GAUSS-3 a évalué séparément l’intolérance aux statines au cours d’une phase d’essai en double aveugle et en cross-over de dix semaines (phase A de l’étude). Une intolérance, c’est-à-dire des effets secondaires musculaires, a été observée chez 209 patients sur un total de 491 sous atorvastatine (20 mg), mais pas sous placebo. Ces 209 patients représentaient 42,6% de la population totale. Les symptômes musculaires sous statine étaient par conséquent fréquents pendant la phase de run-in.
Cependant, de tels symptômes sont également apparus chez 26,5% des patients qui n’avaient reçu que le placebo, ce qui indique un effet nocebo considérable.
Les auteurs soulignent qu’il n’existe pas de test diagnostique clair pour l’intolérance aux statines. C’est pourquoi les symptômes musculaires ne peuvent être détectés que par la perception individuelle du patient et l’anamnèse approfondie du médecin. Il est donc difficile de séparer une intolérance physique d’une intolérance psychosomatique (sous placebo) : même à l’inverse, il est tout à fait possible que plus de 42,6% des patients sous statines ressentent des douleurs musculaires, mais ne les perçoivent pas comme pertinentes.
Comme la population totale de GAUSS-3 était exclusivement composée de patients qui avaient déjà été intolérants à deux statines ou plus avant l’étude, la phase A apporte une autre information importante : environ la moitié des patients qui étaient auparavant intolérants ont à nouveau toléré les statines dans l’étude. Par conséquent, faut-il réessayer un traitement par statine même chez les personnes (anciennement) tolérantes aux statines ? GAUSS-3 laisse la question ouverte. Mais il y a matière à discussion.
199 des 209 patients intolérants ainsi que 19 personnes présentant des taux de créatine kinase nettement plus élevés, qui sont entrés directement dans la deuxième phase, ont reçu soit l’évolocumab soit l’ézétimibe dans la deuxième partie de l’étude, également randomisée (âge moyen 59 ans, 49% de femmes). Les 218 patients de la phase B ont reçu, en double aveugle, soit une injection sous-cutanée mensuelle de 420 mg d’évolocumab (plus placebo par voie orale), soit de l’ézétimibe par voie orale 10 mg/j (plus placebo par injection).
Au début de la deuxième phase, le LDL était de 220 mg/dl. 32% des patients avaient une maladie coronarienne. L’évolocumab a été significativement supérieur à l’ézétimibe pour le premier et le second critère d’évaluation primaire : A la semaine 24, la réduction moyenne du LDL était de -52,8% vs. -16,7% (p<0,001). Si l’on combine les semaines 22 et 24, on obtient des valeurs de -54,5% vs. -16,7% (p<0,001). Le taux de LDL cible de <70 mg/dl a été atteint par près de 30% des patients sous évolocumab contre 1,4% sous ézétimibe (p<0,001). Il est donc important de noter qu’une majorité de patients n’a pas atteint la valeur cible, même sous évolocumab. La lipoprotéine(a) était significativement plus réduite et le HDL significativement plus élevé sous l’inhibiteur de PCSK9. Des effets secondaires musculaires sont survenus chez 20,7% vs 28,8% (p>0,05), mais le taux d’abandon dû à ces problèmes était très faible sous évolocumab (0,7% vs 6,8%), ce qui fait des inhibiteurs de PCSK9 une alternative valide en cas d’intolérance documentée aux statines musculaires. Bien entendu, ils ne sont pas autorisés dans cette indication. De même, le bilan coûts/bénéfices et les effets à long terme dans le domaine de la prévention des événements CV ne sont pas encore clarifiés. De nombreux experts présents au congrès ont mis en garde contre l’abandon prématuré des statines. L’étude a été publiée dans le JAMA [4].
Source : American College of Cardiology (ACC) 2016 Scientific Sessions, 2-4 avril 2016, Chicago
Littérature :
- Yusuf S, et al : Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. NEJM 2016 avril 2. DOI : 10.1056/NEJMoa160017 [Epub ahead of Print].
- Lonn EM, et al : Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. NEJM 2016 avril 2. DOI : 10.1056/NEJMoa1600175 [Epub ahead of Print].
- Yusuf S, et al : Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. NEJM 2016 avril 2. DOI : 10.1056/NEJMoa1600177 [Epub ahead of Print].
- Nissen SE, et al : Efficacité et tolérance de l’évolocumab contre l’ézétimibe chez les patients atteints d’intolérance aux statines liées au muscle. JAMA 2016 avril 3. DOI : 10.1001/jama.2016.3608 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2016 ; 15(3) : 36-38
