L’introduction de thérapies combinées sans interféron avec des “antiviraux à action directe” (DAA) a constitué une percée. Sur le plan médical, un traitement avec les médicaments actuels peut être recommandé à tous les patients atteints d’une infection active par le VHC. Depuis le 1er octobre 2017, plusieurs thérapies sont prises en charge par l’assurance maladie, quel que soit le stade de la fibrose.
L’hépatite C chronique est l’une des causes les plus fréquentes de cirrhose et de cancer du foie dans le monde. En Suisse, selon les estimations de l’Office fédéral de la santé publique, 0,7% de la population est infectée par le virus de l’hépatite C (VHC). L’infection se produit par voie parentérale, généralement dans le cadre de l’utilisation de drogues par voie intraveineuse. Dans les années précédant 1980, le VHC était également souvent transmis par transfusion de produits sanguins.
L’infection aiguë est généralement oligo- ou asymptomatique, et 60 à 80% des patients développent une hépatite C chronique (CHC) [1]. L’évolution clinique de l’hépatite C chronique est variable. De nombreux patients restent asymptomatiques, d’autres souffrent de fatigue, de manque de concentration ou de douleurs articulaires. Chez la plupart des patients, une certaine fibrose du foie s’installe au fil des années et des décennies. La prévalence de la cirrhose du foie causée par le VHC est de 10 à 20 % après 20 ans d’inflammation chronique [2]. Les patients atteints de cirrhose du foie ont un risque nettement accru d’insuffisance hépatique et de carcinome hépatocellulaire [3]. Au cours des dernières décennies, la CHC a été l’une des causes les plus fréquentes de transplantation hépatique en Europe et en Amérique du Nord. Mais l’infection par le VHC peut également provoquer des maladies extra-hépatiques telles que la vascularite, la glomérulonéphrite et le lymphome non hodgkinien à cellules B. De plus, la CHC est associée à la résistance à l’insuline, au diabète sucré et à l’athérosclérose, et à un risque accru d’événements cardiovasculaires [4].
Histoire du traitement du VHC
Avant même la découverte effective du virus de l’hépatite C en 1989, les patients atteints d’une hépatite dite non A non B étaient traités avec de l’interféron alpha recombinant (IFNα). L’IFNα se lie à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules des hépatocytes et stimule l’expression de plusieurs centaines de gènes ayant une activité antivirale. Le succès de ces monothérapies à base d’IFNα a toutefois été modeste, seuls 15 à 20 % des patients ayant pu être guéris (figure 1). L’association de l’IFNα à la ribavirine a augmenté les chances de guérison de 15 à 20%, et l’introduction de l’IFNα pégylé en 2001 de 10% supplémentaires. Au cours des dix années suivantes, le traitement combiné par IFNα pégylé et ribavirine est devenu le “standard of care” (SOC) dans le monde entier. Les patients atteints d’une hépatite chronique causée par le VHC de génotype 2 ou 3 ont été guéris à 75% avec un traitement de six mois. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, le taux de guérison n’était que de 45% malgré une durée de traitement prolongée à douze mois (Fig. 1).
L’introduction des premiers antiviraux à action directe (DAA) en 2011 a constitué une étape décisive. Les deux inhibiteurs de la protéase du VHC, le télaprévir et le bocéprévir, ont encore été administrés en association avec l’IFNα pégylé et la ribavirine. Tous les traitements à base d’IFNα (pégylé) ont eu des effets secondaires marqués tels que fatigue, myalgies, fièvre, perte de cheveux et dépression. La percée dans le traitement de la CHC a finalement eu lieu avec l’introduction de thérapies combinées sans interféron avec deux ou plusieurs AAD. Les taux de guérison des traitements actuels sont supérieurs à 95% et ils sont tous très bien tolérés.
Options thérapeutiques actuelles pour l’hépatite C chronique
Les traitements actuels sans IFNα sont basés sur des médicaments qui inhibent la fonction de trois protéines virales nécessaires à la réplication virale : la protéase du VHC (NS3), la polymérase du VHC (NS5B) et une protéine dont la fonction n’est pas encore totalement définie, appelée protéine NS5A. (Fig. 2). La désignation des substances actives suit une convention qui les associe à ces trois protéines virales : Les inhibiteurs de protéase se terminent par -previr, les inhibiteurs de polymérase par -buvir et les inhibiteurs NS5A par -asvir. (Fig.2).
Aucune des substances actuellement disponibles ne devrait être administrée en monothérapie, soit parce qu’elles ne sont pas suffisamment efficaces en tant que substances isolées, soit parce que les résistances se développent trop rapidement. Le tableau 1 présente une sélection des médicaments actuellement (et probablement dans un avenir proche) autorisés et remboursés en Suisse.
Le choix d’une préparation spécifique, la durée du traitement et la décision d’associer ou non une préparation à la ribavirine doivent être déterminés individuellement pour chaque patient. Les facteurs pris en compte sont le génotype du VHC, le fait que le patient ait déjà reçu des traitements sans succès (et lesquels), la présence ou non d’une cirrhose (et si oui, si elle est compensée ou décompensée), les comorbidités et le coût du traitement. Les prix des médicaments n’ont cessé de baisser ces dernières années et il vaut vraiment la peine de comparer les prix actuels des médicaments à chaque fois. Les traitements contre le VHC continuant à évoluer rapidement, il est conseillé de déterminer le traitement individuel pour chaque patient en se basant sur des recommandations mises à jour (par exemple sur le site web de la Swiss Association for the Study of the Liver, SASL, www.sasl.ch) ou encore via des applications pour smartphone (par exemple l’application SASL HCV advisor app, https://hcvadvisor.com).
Les traitements actuels sont tous très bien tolérés. Avant de commencer un traitement, il convient de vérifier les interactions médicamenteuses possibles avec les médicaments permanents existants. Là encore, les outils électroniques appropriés, qui utilisent des bases de données continuellement mises à jour via Internet (par exemple Epocrates, www.hep-drug interactions.org), sont d’une grande aide.
Comment et qui tester pour le VHC, et qui traiter ?
Le “dépistage” du VHC est basé sur la détermination des anticorps anti-VHC (anti-HCV) à l’aide d’un immunodosage. Les résultats positifs (réactifs) doivent être vérifiés par la détection de l’ARN du VHC pour confirmer le diagnostic d’infection par le VHC.
Qui doit être testé pour les anticorps anti-VHC ? En principe, certainement tous les patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire d’une maladie du foie. Cela s’applique également lorsqu’il existe une forte suspicion d’une autre cause, telle qu’une maladie alcoolique du foie. Ensuite, les personnes appartenant à un groupe présentant un risque accru d’infection par le VHC devraient également être testées ( aperçu 1) [5].
Il existe également des arguments tout à fait valables pour dépister toutes les personnes nées entre 1955 et 1974, indépendamment des risques identifiés. On estime que plus de 60% des infections par le VHC en Suisse surviennent dans ces classes d’âge. Aux États-Unis, de tels dépistages de cohortes de naissance sont établis, tandis qu’en Suisse, une telle recommandation est encore en discussion. En ce qui concerne l’indication du traitement, l’opinion selon laquelle tous les patients atteints de CHC doivent être traités, quel que soit le degré de fibrose hépatique, s’est imposée au niveau international. Il est certain que plus la fibrose hépatique est avancée, plus le traitement est urgent. La question de savoir s’il est nécessaire de traiter les patients qui ne présentent pas de fibrose hépatique significative, même après des décennies de CHC, reste controversée. Chez certains de ces patients, le traitement améliore les manifestations dites extra-hépatiques de l’infection par le VHC. Il est également possible que l’éradication du VHC réduise préventivement le risque de maladies extra-hépatiques telles que le développement d’une maladie coronarienne. Enfin, il existe des arguments préventifs concernant l’épidémie de VHC, en particulier pour les groupes de patients qui courent un risque important d’infecter d’autres personnes avec le VHC.
Pour toutes ces raisons et d’autres encore [6], on peut recommander, d’un point de vue médical, un traitement de tous les patients atteints d’une infection active par le VHC avec les médicaments actuels, notamment parce qu’ils sont très bien tolérés et très sûrs, du moins dans l’état actuel des connaissances. La question de savoir si une telle stratégie est économiquement judicieuse au vu du prix actuel des médicaments reste controversée et constitue probablement, en fin de compte, une question d’appréciation.
Avant, pendant et après la thérapie
Avant de commencer un traitement, il convient de faire le point sur l’infection par le VHC, en plus de la détection générale des comorbidités. Cela inclut la détermination de l’hémogramme, des tests hépatiques, y compris la bilirubine, ainsi que l’albumine et l’INR. Le génotype du VHC et la “charge virale” du VHC doivent être déterminés. Il est très important de déterminer s’il y a une cirrhose. La présence d’une cirrhose peut avoir un impact sur le choix des médicaments et la durée du traitement. Mais surtout, le risque de carcinome hépatocellulaire est significativement plus élevé chez les patients atteints de cirrhose du foie. Par précaution, ces patients doivent être dépistés par des échographies du foie tous les six mois. Selon les connaissances actuelles, le risque de carcinome hépatocellulaire reste significativement élevé chez les cirrhotiques, même après un traitement réussi de l’infection par le VHC. Le traitement des patients atteints de CHC sans vérification préalable de la présence ou non d’une cirrhose doit donc clairement être considéré comme une mauvaise pratique médicale.
Le stade de fibrose hépatique et la présence d’une cirrhose peuvent être déterminés par différentes méthodes. La biopsie du foie reste l’étalon-or. Comme il s’agit d’un examen invasif, d’autres procédures sont également largement utilisées. En Suisse, c’est surtout l’élastographie transitoire par Fibroscan® qui s’est imposée. Cet examen est proposé dans de nombreux centres d’hépatologie et cabinets spécialisés. Il est indolore pour le patient, ne présente aucun risque de complication et a une sensibilité et une spécificité raisonnables pour détecter et exclure une cirrhose du foie.
La lumière au bout du tunnel
Après presque trois décennies d’options thérapeutiques très limitées, au cours desquelles la CHC a été l’une des causes les plus fréquentes de cirrhose du foie en Europe et aux États-Unis, les perspectives pour les patients atteints de CHC se sont considérablement améliorées au cours des trois à cinq dernières années. Le développement de médicaments antiviraux très puissants et spécifiques doit être considéré comme une réussite unique de la recherche médicale. Le VHC est la seule infection virale chronique qui peut être guérie virologiquement (éradication du virus) par un traitement médicamenteux. Peu après leur introduction sur le marché en 2015, les traitements AAD étaient exorbitants : par exemple, un traitement de 6 mois d’une infection de génotype 3 par Sovaldi® et Daklinza® coûtait plus de 180 000 CHF. Les prix élevés ont fait craindre à l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) une nouvelle flambée des coûts de la santé. En réaction, les nouvelles thérapies ont été assorties d’une limitation. Au départ, seuls les patients présentant une fibrose très avancée pouvaient être traités (stades de fibrose 3 et 4 sur une échelle de 0 à 4 ; stade 0 = pas de fibrose, stade 4 = cirrhose). Lors de la mise sur le marché de médicaments supplémentaires, la limite a été étendue au stade 2 de la fibrose. La limitation de ces traitements très efficaces aux patients présentant des stades avancés de fibrose a suscité la déception et l’indignation des patients atteints de fibrose plus profonde. L’ensemble du processus de détection d’un stade de fibrose plus avancé et les procédures de garantie de prise en charge ont consommé des ressources financières et humaines considérables.
Heureusement, les dernières négociations entre l’OFSP et les entreprises pharmaceutiques impliquées ont conduit à une baisse significative du prix des médicaments, ce qui a apparemment permis à l’OFSP de lever la limitation concernant le stade de fibrose. Depuis le 1er octobre 2017, plusieurs traitements sont remboursés pour tous les patients atteints de CHC, quel que soit le stade de fibrose du foie.
Une autre lueur d’espoir est la simplification croissante de la thérapie. Dans un avenir proche, au moins deux préparations seront disponibles et pourront être utilisées pour tous les génotypes, chez les patients avec ou sans cirrhose, et chez les patients avec ou sans traitement préalable (ceci avec certaines restrictions) (tab. 1). En fait, il serait alors temps de supprimer la dernière limitation : la restriction de la prescription aux spécialistes en gastroentérologie ou en infectiologie (ainsi qu’à des médecins sélectionnés ayant une expérience en addictologie et dans le traitement des CHC). La plupart des traitements contre l’hépatite C pourraient déjà être facilement dispensés par les médecins de premier recours. Les patients non prétraités, sans cirrhose et sans comorbidités importantes, n’ont pas besoin d’un suivi médical spécialisé pour le traitement du VHC. Il faut espérer que la limitation de la prescription à quelques spécialistes sera également bientôt levée par l’OFSP.
Messages Take-Home
- L’introduction de thérapies combinées sans interféron avec deux ou plusieurs “antiviraux à action directe” (DAA) a constitué une percée. Les taux de guérison sont supérieurs à 95%, et ce avec une très bonne tolérance. Le VHC est la seule infection virale chronique qui peut être guérie virologiquement par un traitement médicamenteux.
- Le choix de la préparation, la durée du traitement et la décision d’associer une préparation à la ribavirine doivent être déterminés individuellement. Dans un avenir proche, au moins deux préparations seront disponibles et pourront être utilisées pour tous les génotypes, chez les patients avec/sans cirrhose, avec/sans traitement préalable (ceci avec certaines restrictions).
- Sur le plan médical, on peut recommander un traitement de tous les patients atteints d’une infection active par le VHC avec les médicaments actuels.
- Heureusement, depuis le 1er octobre 2017, plusieurs traitements sont pris en charge par l’assurance maladie pour tous les patients atteints d’hépatite C chronique, quel que soit le stade de fibrose.
Littérature :
- Heim MH, Bochud PY, George J : Host – hepatitis C viral interactions : The role of genetics. J. Hepatol 2016 ; 65 : S22-32.
- Thein HH, et al : Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection : a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008 ; 48 : 418-431.
- El-Serag HB : Epidémiologie de l’hépatite virale et du carcinome hépatocellulaire. Gastroenterology 2012 ; 142 : 1264-1273.
- Negro F, et al : Morbidité et mortalité extra-hépatiques de l’hépatite C chronique. Gastroenterology 2015 ; 149 : 1345-1360.
- Fretz R, et al : Hepatitis B and C in Switzerland – healthcare provider initiated testing for chronic hepatitis B and C infection. Swiss Med Wkly 2013 ; 143 : w13793.
- Bruggmann P : L’épidémiologie de l’hépatite C en Suisse et le rôle des soins primaires. Pratique 2016 ; 105 : 885-889.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2017 ; 12(10) : 28-32
