Lors du symposium sur le cancer du sein à San Antonio, les participants ont discuté des possibilités de prévention chez les femmes présentant un risque élevé de cancer du sein. Le tamoxifène continue de montrer une réduction significative de l’incidence des carcinomes mammaires ER-positifs (IBIS-1) 16 ans après l’arrêt du traitement. Si cela se produit malgré tout, les inhibiteurs de PI3K pourraient à l’avenir aider à retarder la résistance aux thérapies endocriniennes. Cependant, une étude de phase II (FERGI) dans ce domaine a donné des résultats mitigés.
Le tamoxifène, un anti-œstrogène, a déjà été évalué dans quatre essais randomisés pour la prévention du cancer du sein chez les femmes en bonne santé et a montré qu’il pouvait réduire considérablement le risque de maladie au cours des dix premières années de suivi. Lors du San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, les données de suivi en aveugle d’une durée médiane de 16 ans de l’étude IBIS-I, qui a évalué la prévention à long terme avec le tamoxifène, ont été présentées. 7154 femmes pré- et post-ménopausées présentant un risque accru de cancer du sein, principalement en raison d’antécédents familiaux, ont été randomisées pour recevoir 20 mg/d de tamoxifène ou un placebo pendant cinq ans. Le critère d’évaluation principal était la survenue d’un cancer du sein (carcinome invasif et canalaire in situ), les critères d’évaluation secondaires étant la mortalité totale, les autres types de cancer et la mortalité spécifique au cancer du sein.
Réduction de l’incidence, mais incertitude sur la mortalité
Après 16,2 ans, 589 cancers du sein étaient apparus – nettement moins dans le groupe tamoxifène (246) que dans le groupe témoin (343). Cela se reflète également dans le rapport de risque : sous tamoxifène, le risque de cancer du sein, tous types confondus, était inférieur de 29% à celui sous placebo (HR=0,71[0,60–0,83], p<0,0001). Si l’on regarde de plus près les sous-groupes de cancer du sein, il est remarquable que seuls les carcinomes mammaires invasifs à récepteurs d’œstrogènes (RE) positifs étaient significativement moins fréquents sous tamoxifène (HR=0,65[0,53–0,80], p<0,0001), alors que les types à RE négatifs ne présentaient aucun effet de ce type (HR=1,06[0,71–1,58], p=0,8). Pour les carcinomes ductaux in situ, une réduction non significative de 30 % du risque a été observée. La mortalité totale a augmenté dans le groupe tamoxifène, mais n’a pas atteint un niveau significatif (OR=1,10[0,88–1,38], p=0,4). De même, aucun effet significatif du verum n’a été observé sur la mortalité spécifique au cancer du sein. L’influence de la substance active sur la mortalité reste donc incertaine, selon les auteurs.
Dans l’ensemble, d’autres cancers sont apparus un peu plus fréquemment sous tamoxifène, notamment le cancer de l’endomètre (un effet secondaire connu du tamoxifène), le cancer de la peau non-mélanome et le cancer du poumon. Cependant, l’augmentation des autres types de cancer n’était pas non plus significative (350 vs. 315, OR=1,12[0,95–1,32], p=0,2).
Ni le statut (pré/post-ménopausique) ni la durée du suivi n’ont eu d’influence sur les résultats, ce qui signifie que, globalement, la réduction du risque au cours des dix premières années de suivi était la même que celle observée au cours des dix années suivantes (environ 30%). Les femmes qui suivaient un traitement hormonal substitutif pendant le traitement en tiraient significativement moins de bénéfices que celles qui ne suivaient pas ce traitement.
Augmenter la sensibilisation
Selon les auteurs, la mise à jour de l’étude IBIS-I montre que le tamoxifène exerce un effet préventif même après l’arrêt du traitement pendant une longue période, tant chez les femmes préménopausées que chez les femmes postménopausées. Compte tenu de “l’ampleur de l’épidémie” de cancer du sein, les approches préventives qui présentent un bilan coûts/bénéfices globalement positif seraient très pertinentes. Bien entendu, il ne faut pas oublier les effets secondaires qui sont apparus, surtout pendant la phase de traitement actif de l’étude. Il sera toujours difficile de faire en sorte que les femmes en bonne santé prennent ce médicament. Selon le professeur Jack Cuzick de Londres, responsable de l’étude, il est urgent d’améliorer la sensibilisation dans ce domaine : Alors qu’il est normal d’anticiper les conditions à risque cardiovasculaire telles que l’hypertension ou l’hypercholestérolémie, il semble que la sensibilisation préventive au cancer du sein soit encore trop peu présente, tant chez les médecins que chez les patientes.
L’étude a été publiée dans le Lancet Oncology parallèlement à sa présentation au congrès [1].
Inhibition de PI3K : contourner la résistance ?
La voie de signalisation de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) semble jouer un rôle central dans le cancer du sein ER-positif. D’après les données précliniques et cliniques, on pense qu’il joue un rôle clé dans la résistance aux thérapies endocriniennes. D’où le concept de contourner les mécanismes de résistance en utilisant un inhibiteur de PI3K en même temps que le traitement endocrinien. L’étude FERGI est la première étude randomisée de phase II à tester cette hypothèse. L’ajout de 340 mg/j de pictilisib (GDC-0941) ou d’un placebo au traitement endocrinien par fulvestrant (500 mg, jours 1 et 15) a été comparé chez 168 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein ER-positif et HER2-négatif avancé ou métastatique. Certaines de ces patientes présentaient des tumeurs mutées PIK3CA, mais pas toutes. Des mutations dans le gène PIK3CA sont associées à des transmissions de signaux incontrôlées dans la voie de signalisation PI3K. Le critère d’inclusion obligatoire était l’échec préalable d’un traitement par inhibiteur de l’aromatase en situation adjuvante ou métastatique. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression.
Par rapport au bras contrôle, la survie médiane sans progression a été prolongée avec l’ajout de l’inhibiteur PI3K (3,8 contre 6,2 mois), ce qui correspond à une réduction non significative du risque de 23%. Le statut mutationnel a joué un rôle dans la mesure où les patientes de type sauvage ont légèrement plus bénéficié de la combinaison (3,6 vs. 5,8 mois, HR, 0,64 ; IC à 95%, 0,35-1,17) que celles présentant une mutation (5,1 vs. 6,2 mois, HR, 0,92 ; IC à 95%, 0,48-1,76). Dans l’ensemble, les différences étaient toutefois trop faibles pour pouvoir réellement définir le statut de mutation comme un facteur pertinent, ce qui a donné lieu à de nombreuses discussions lors du congrès. On s’attendait généralement à ce que le génotype PIK3CA soit déterminant pour l’issue.
Les effets secondaires étaient conformes aux attentes, il s’agissait principalement d’éruptions cutanées et de problèmes gastro-intestinaux tels qu’ils étaient connus lors des études individuelles de phase I avec les substances actives. Néanmoins, ils ont souvent conduit à une réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement, ce qui indique que la dose optimale n’a peut-être pas été atteinte. Aucune interaction entre les deux substances actives n’a été mise en évidence. Aucun décès lié au traitement n’a été enregistré.
Quel sous-groupe en a particulièrement bénéficié ?
Une analyse de sous-groupe non planifiée a montré que les patientes atteintes d’un cancer du sein positif au récepteur ER et au récepteur de la progestérone (PR) étaient les principales bénéficiaires de la combinaison (3,7 vs. 7,2 mois, HR, 0,46), indépendamment du statut de la mutation PIK3CA. Ce sous-groupe représentait environ 70% de tous les cas étudiés. Bien entendu, les résultats doivent être vérifiés en raison de la petite taille de l’échantillon. Cependant, si l’on en croit l’étude, il existe dans tous les cas une synergie potentielle entre les deux substances actives. Des efforts de recherche supplémentaires sont donc justifiés. Les études futures se tourneront probablement vers des inhibiteurs de PI3K autres que le pictilisib.
Source : San Antonio Breast Cancer Symposium, 9-13 décembre 2014, San Antonio
Littérature :
- Cuzick J, et al : Tamoxifen for prevention of breast cancer : extended longterm follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol 2015 Jan ; 16(1) : 67-75.
SPÉCIAL CONGRÈS 2015 ; 6(1) : 2-3
