Des scientifiques de l’Institut Helmholtz de recherche sur les infections basées sur l’ARN (HIRI) de Würzburg et du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI) de Braunschweig démontrent pour la première fois comment ZAP, une protéine des défenses immunitaires humaines, inhibe le mécanisme de reproduction du coronavirus SRAS-CoV-2 et peut réduire la charge virale de 20 fois. Ces conclusions ont été publiées dans la revue Nature Communications. Ils peuvent contribuer à la mise au point d’antiviraux pour lutter contre la pandémie.
Le SRAS-CoV-2 et d’autres virus dont le patrimoine génétique est composé d’acides ribonucléiques (ARN) utilisent une astuce de multiplication appelée décalage programmé du cadre de lecture ribosomique. Ces virus se révèlent être des maîtres de la manipulation : ils pénètrent dans les cellules hôtes et s’emparent du processus utilisé par les cellules pour lire les informations génétiques d’un ARN messager et fabriquer des protéines. Les virus modifient le sens de lecture : cela leur permet de produire leurs propres protéines et de se multiplier.
En cherchant des moyens d’empêcher cette astuce de multiplication chez le coronavirus SARS-CoV-2, les chercheurs du HIRI ont maintenant identifié un facteur de restriction appelé ZAP. La ZAP (de l’anglais Zinc Finger Antiviral Protein) est déjà connue en tant que protéine immunomodulatrice et antivirale : “La ZAP est une molécule multifonctionnelle dans les défenses immunitaires, capable de calmer une réponse immunitaire excessive et de réduire l’activité virale”, explique Jun. Neva Caliskan, chef de groupe de recherche à l’HIRI et responsable de l’étude.
Forte baisse de la charge virale
Jusqu’à présent, on n’avait pas encore étudié si et comment des protéines comme ZAP interviennent dans le déplacement du cadre de lecture ribosomique du SRAS-CoV-2. “Le décalage du cadre de lecture s’est imposé au cours de l’évolution comme la pièce maîtresse de la réplication virale. Et c’est précisément ce qui en fait une cible médicamenteuse attrayante”, explique Matthias Zimmer, l’un des deux premiers auteurs de l’étude. “Il est intéressant de noter que nous avons pu démontrer que ZAP se lie à l’ARN viral qui déclenche le déplacement du cadre de lecture”, ajoute le doctorant HIRI du groupe de recherche “Mécanismes de recodage dans les infections” de Caliskan.
“ZAP interfère avec le repliement structurel de l’ARN du coronavirus et inhibe le signal émis par le SRAS-CoV-2 pour inciter les cellules hôtes à produire ses enzymes de réplication”, explique Anuja Kibe, doctorante du HIRI et deuxième auteur principal de l’étude, pour décrire l’effet antiviral de la protéine. Mieux encore, en collaboration avec des chercheurs du HZI de Braunschweig, que le HIRI a fondé en partenariat avec l’université Julius-Maximilian de Würzburg, l’équipe a pu démontrer que les cellules hôtes présentant un taux élevé de ZAP ont une quantité de virus environ 20 fois moins importante. La présence – ou l’absence – fréquente de la protéine pourrait donc également être un indicateur de la légèreté ou de la gravité d’une infection à coronavirus.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les mécanismes moléculaires sous-jacents. Mais les résultats de l’étude sont d’ores et déjà extrêmement prometteurs : “Nos conclusions laissent espérer que ZAP pourrait être utilisé comme modèle pour développer d’éventuels nouveaux antiviraux”, déclare Caliskan.
À propos de ZAP dans l’étude actuelle
La protéine antivirale à doigts de zinc (en abrégé ZAP) est une protéine multifonctionnelle de la défense immunitaire qui inhibe la réplication de certains virus. Il existe une forme courte (ZAP-S) et une forme longue (ZAP-L). Les effets décrits dans les études actuelles concernent ZAP-S.
Publication originale :
Zimmer M, Kibe A, Rand U, Pekarek L, Ye L, Buck S, Smyth R, Cicin-Sain L, Caliskan N. L’isoforme courte de la protéine antivirale hôte ZAP agit comme un inhibiteur du frameshifting ribosomique programmé par le SRAS-CoV-2. Nature Communications, 10.12.2021. DOI: 10.1038/s41467-021-27431-0
