La tendance est à la quadrithérapie

La résistance aux macrolides et aux inhibiteurs de gyrase a le plus grand impact sur le succès de l’éradication en cas d’infection à H. pylori. En cas d’échec du traitement, des facteurs de risque cliniques tels que l’âge, le tabagisme et l’observance jouent également un rôle.

Environ 50% des personnes dans le monde sont infectées par H. pylori [1,2]. La transmission se fait généralement dans la petite enfance. Ainsi, en l’absence de traitement, l’infection une fois acquise persiste souvent jusqu’à un âge avancé, ce qui explique pourquoi les personnes âgées aujourd’hui de 70 à 80 ans sont infectées à plus de 50 %, alors que celles âgées aujourd’hui de 20 à 30 ans le sont nettement moins (ce que l’on appelle l’effet de cohorte). Le contact direct (“oro-oral”) est considéré comme un facteur de risque de transmission interhumaine dans les pays occidentaux, mais d’autres voies (“féco-oral”) sont également dominantes dans les pays en développement. La prévalence de H. pylori en Europe centrale se situe actuellement entre 5% (enfants) et 25-40% (adultes). Elle est plus élevée chez les migrants (35-85%). Comme les conditions de vie sociales et hygiéniques (c’est-à-dire également le nombre de nouvelles infections) se sont continuellement améliorées dans les pays occidentaux, la contamination de la population globale diminue. En conséquence, la mortalité spécifique à l’âge liée à H. pylori diminue, tant pour le carcinome gastrique que pour l’ulcère peptique.

Symptômes – Manifestations de la maladie

Les symptômes cliniques tels que la pression abdominale supérieure, la sensation de plénitude, la douleur (à jeun), les nausées, les vertiges ne sont pas spécifiques (estomac irritable ou dyspepsie fonctionnelle, DF). Les symptômes de l’infection à H. pylori ne diffèrent pas des autres causes telles que le stress, les médicaments gastro-duodénaux toxiques comme l’aspirine (ASS) principalement ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L’ampleur des symptômes ne permet pas non plus de déterminer la gravité des résultats de l’endoscopie (gastrite sans/avec érosions, ulcère). L’hémorragie ulcéreuse due à H. pylori ne diffère pas cliniquement de celle due à l’ASA/ASN ou à d’autres causes.

Environ 20% des personnes infectées développent un ulcère (ulcère duodénal, DU ; ulcère gastrique, GU) au cours de leur vie, et selon les régions, 1 à 2% développent un carcinome gastrique (GC) ou un lymphome du MALT [1,2]. L’anamnèse du patient peut indiquer qu’il existe des antécédents familiaux de carcinome gastrique ou d’ulcère. Les autres personnes infectées ne présentent souvent que des symptômes mineurs sans lésions visibles à l’endoscopie ou sont complètement asymptomatiques. Le type de distribution de la gastrite est déterminant pour l’évaluation du risque de cancer gastrique (Fig. 1). En général, tout ulcère gastroduodénal/carcinome gastrique reste suspect d’infection par H. pylori jusqu’à preuve du contraire, surtout plus le patient est jeune.

Diagnostic

La situation clinique détermine le choix des tests nécessaires à l’évaluation [1–5]. Entrer en ligne de compte :

Test respiratoire basé sur l’uréase (UBT)
Test d’antigène fécal (SAT)
Test rapide de l’uréase (HUT) et histologie (HISTO), éventuellement avec culture microbiologique et phénotypique ou PCR avec détermination génotypique de la résistance dans le cadre de l’endoscopie
Sérologie (y compris immunoblot).

Détection primaire : à l’exception de la sérologie, tous les tests mentionnés peuvent être utilisés, la spécificité est de >95%. A l’exception de la culture microbiologique, la sensibilité (sans facteurs d’altération) est d’environ 90%, un test positif suffit pour détecter l’infection. Si une œsophago-gastro-duodénoscopie doit être effectuée pour des raisons cliniques, on s’appuiera sur les tests bioptiques (HUT et histologie, éventuellement PCR/culture) ; si, en raison de plaintes plutôt “blanches”, seul un dépistage de H. pylori doit être effectué, on utilisera le test des selles ou le test respiratoire (équi-efficace), la préférence du patient allant généralement au test des selles.

Planification de la thérapie, y compris Détermination de la résistance : Jusqu’à récemment, c’était le domaine de la culture microbiologique. En raison de la lourdeur de la procédure de transport, de la longueur de la culture et du test phénotypique de résistance (deux à trois semaines) et de nombreux facteurs perturbateurs, le taux de culture n’est que d’environ 70% selon les laboratoires. La PCR avec test génomique de résistance aux macrolides et aux fluoroquinolones présente ici un avantage évident : la détermination peut également être effectuée à partir de bactéries en partie déjà mortes et est théoriquement disponible 24 à 48 heures après le prélèvement de la biopsie. La précision de la détermination de la résistance correspond à la culture. Seul inconvénient : il ne permet pas d’effectuer des analyses de résistance pour d’autres antibiotiques (comme le métronidazole ou la rifabutine).

Contrôle de l’éradication : c’est le domaine du test antigène fécal (ou test respiratoire). Si, pour des raisons cliniques, la cicatrisation d’un ulcère gastrique doit être contrôlée par endoscopie, les tests bioptiques peuvent également être utilisés, mais tous les tests doivent être négatifs pour que l’on puisse parler d’une éradication réussie.

des situations spéciales qui conduisent à des résultats de test erronés [5] :

En cas de tumeur maligne de l’estomac (Ca, lymphome MALT) avec détection négative de H. pylori par les méthodes habituelles, il peut être utile de réaliser une sérologie.
Facteurs d’interférence à prendre impérativement en compte : Alors que les tests faussement positifs sont rares, la détection de H. pylori peut être faussement négative si les facteurs d’interférence suivants ne sont pas pris en compte : La prise d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ou d’antibiotiques (déjà pendant plus de trois à cinq jours) entraîne des résultats de test faussement négatifs dans environ 80% des cas, c’est pourquoi il faut absolument arrêter l’IPP au moins une (de préférence deux) semaine ou un antibiotique au moins deux (de préférence quatre) semaines avant la réalisation du test. Les bloqueurs H2 ou les antiacides ne sont généralement guère gênants et peuvent être administrés comme alternative en tant que “traitement de transition”.
Nombre insuffisant de biopsies pour le HUT et l’histologie Ò Une de l’antre et du corps de l’estomac pour le HUT et une (de préférence deux) pour l’histologie.
Prise d’un test en cas d’hémorragie gastro-intestinale aiguë Ò nouveau contrôle à intervalles réguliers
Test respiratoire ou test de selles en cas d’estomac partiellement réséqué (également en partie en cas de trouble de la vidange gastrique) -> Dans ce cas, le test biopsique est préférable.

Traitement de l’infection à H. pylori [1–5]

Pathologies/indications de traitement associées à l’infection à H. pylori : Le tableau 1 [5] en donne un aperçu. L’éradication accélère la guérison de l’ulcère chez un sixième des patients atteints de GU et un cinquième de ceux atteints de DU et prévient la récidive de l’ulcère (Number Needed to Treat, NNT de 3 pour la GU et NNT de 2 pour la DU). Le bénéfice reste controversé, surtout pour la majorité des patients sous traitement NUD, où le bénéfice de l’amélioration symptomatique durable par l’éradication (par rapport au placebo) est d’environ 5-10% (NNT 10-20), ce qui n’est toutefois pas pire qu’un traitement continu par IPP. La prophylaxie du cancer de l’estomac par l’éradication de H. pylori est d’autant plus efficace qu’elle est réalisée tôt et que les patients à haut risque sont traités en priorité.
Les facteurs causaux d’un échec thérapeutique sont [5] :

Résistance aux antibiotiques (de loin la plus importante : différence de risque absolue d’environ 20-50%, correspondant à NNT 2-5) ; généralement en raison de traitements antibiotiques antérieurs pour d’autres infections, par ex. pulmonaires, urinaires, gynécologiques
Durée de traitement trop courte pour les triplégiques
Statut de type sauvage du CYP2C19 pour les IPP métabolisés de manière appropriée comme l’oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole (ne s’applique pas à l’ésoméprazole, au rabéprazole, au dexlansoprazole)
Fumer
Jeune (moins de 50-60 ans)
NUD (maladie non ulcéreuse)
Manque d’observance en raison d’effets secondaires (varie fortement selon le régime, les probiotiques peuvent améliorer la tolérance).

Pour tous ces facteurs d’influence cliniques ou pharmacologiques, la différence de risque absolue est de 8 à 12% (correspondant à un NNT/NNH d’environ 10).

Recommandations pour un test de résistance [2–5]:

Test de résistance H. pylori obligatoire après un/plusieurs échecs thérapeutiques
Facultatif avant le traitement initial si situation allergique positive, présence des facteurs de risque cliniques mentionnés, traitements antibiotiques antérieurs fréquents.

Dans le cas contraire, aucun test de résistance n’est obligatoire (équilibre coût/bénéfice). Pour économiser des frais, je vous recommande d’attendre le test rapide. Si celui-ci est positif, la biopsie peut être prélevée sur le HUT et envoyée au laboratoire pour le test de résistance à la PCR, même après 48-72h, ce qui augmente énormément le rendement positif et ne fonctionne que chez environ 10% des patients.

Recommandations pour le traitement dit “de première ligne” ou “primaire” : les régimes recommandés et les doses sont listés dans le tableau 2. Avec l’introduction des trithérapies d’une semaine au début des années 1990, celles-ci sont devenues la norme pour le traitement primaire dans la plupart des pays occidentaux. Cette recommandation se fonde sur l’avis des conférences de consensus dites Maastricht I, II, III (1997, 2002, 2007) [1], selon lequel les trithérapies d’une semaine associant IPP, clarithromycine et soit amoxicilline soit métronidazole présentent des taux de réussite de 85 à 90% et les taux de résistance au macrolide/clarithromycine avant traitement sont inférieurs à 15-20%. Cependant, dans de nombreuses méta-analyses, les taux d’éradication actuels ne sont en moyenne que de 75% pour un régime triple, ce qui est inacceptable [5]. Les résistances aux macrolides dépassent souvent localement 15%, et atteignent exactement 20% sur la période 2014-2017 selon nos propres données locales d’Aarau (n=200). Cliniquement, il est presque impossible d’enregistrer de manière fiable toutes les antibiothérapies antérieures d’un patient (donc pas seulement celles initiées par H. pylori), de sorte qu’une situation de résistance est souvent déjà sous-jacente [4,5]. Malheureusement, aucune des directives courantes ne tient compte de cet état de fait, de sorte que de nombreux microbiologistes, contrairement aux autres cliniciens, exigent un test de résistance avant même le premier ( !) traitement d’éradication, car la distinction entre “traitement primaire” et “traitement secondaire” de l’infection à H. pylori [1–3] ne tient pas compte de la réalité [5].

La tendance est donc clairement aux quadruples thérapies plutôt qu’aux trithérapies, même si celles-ci ont malheureusement été une nouvelle fois laissées de côté dans la mise à jour des lignes directrices allemandes (DGVS) de 2016 [3]. Je pense que la priorité devrait être donnée à (Tab. 3) un traitement non bismuth, dit “concomitant”, de sept à dix jours, associant IPP, amoxicilline, clarithromycine et métronidazole (IPP-ACM) un traitement bismuth associant IPP et tétracycline/métronidazole/bismuth (Pylera^®, PPI-BMT/Pylera^®) pendant 10 à 14 jours Traitement de réserve après échec de l’un des deux régimes mentionnés ou si Pylera® n’est pas disponible : IPP plus amoxicilline, lévofloxacine (IPP-AL).

Traitement de l’échec de l’éradication (tableau 3) [2–5]: En général, cela dépend du régime primaire utilisé, c’est pourquoi il n’est pas possible de donner une recommandation générale, au plus tard à ce stade, un test de résistance devrait obligatoirement être effectué au préalable ! En cas d’échec de l’éradication une ou plusieurs fois, les taux de résistance augmentent de manière spectaculaire (figure 2). En l’absence d’informations sur la résistance, il est désormais recommandé d’utiliser l’un des deux régimes mentionnés restants. Si cela ne suffit pas, on peut (rarement) avoir recours à une association IPP-amoxicilline-rifabutine pendant dix jours ou à une bithérapie IPP-amoxicilline à haute dose trois fois par jour pendant deux semaines.

L’expérience clinique permet de conclure que l’adolescence, le tabagisme actif et une infection à H. pylori non associée à un ulcère devraient inciter à prolonger la durée du traitement (5-10% de taux de réussite en plus). Inversement, en cas de mauvaise observance, il faut absolument veiller à choisir un régime aussi court/facile à prendre que possible. Si le patient doit prendre 20 + 120 comprimés en dix jours avec le régime ^IPP-Pylera®, mais seulement 56 comprimés en sept jours avec la quadrithérapie “concomitante”, la préférence est clairement établie. De nombreuses études ont montré que le régime ^IPP-Pylera® donne des résultats dramatiquement mauvais en dessous de sept jours de prise et que le régime “concomitant” perd de son efficacité en dessous de cinq jours de traitement.

Messages Take-Home

La diminution des nouvelles infections à H. pylori en Europe centrale est directement liée à la diminution de la mortalité due aux cancers gastriques et aux ulcères peptiques.
Le phénotype de la gastrite détermine l’entité clinique en termes d’association acide.
S’il n’y a pas d’indication d’éradication obligatoire de H. pylori, il faut s’abstenir de faire un test si aucune conséquence thérapeutique n’en résulte. Le diagnostic de H. pylori est formellement déconseillé en cas de traitement en cours par des inhibiteurs de la pompe à protons.
Les facteurs de risque cliniques doivent être pris en compte dans le choix ou la stratification du régime thérapeutique, dans la mesure où ils sont facilement identifiables (âge, tabagisme, diagnostic endoscopique, allergies, observance).
La résistance aux macrolides et aux inhibiteurs de gyrase a le plus grand impact clinique (sur tous les régimes concernés) sur le succès de l’éradication, ce qui favorise le test de résistance génotypique par PCR dès le diagnostic primaire chez les groupes à risque (allergies aux antibiotiques, fréquentes antibiothérapies antérieures, échec documenté de l’éradication de H. pylori).

Littérature :

Fischbach W, et al : S3-guideline “helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease” of the German society for digestive and metabolic diseases (DGVS) in cooperation with the German society for hygiene and microbiology, society for pediatric gastroenterology and nutrition e. V., German society for rheumatology, AWMF-registration-no. 021/001. Z Gastroenterol 2009 ; 47(12) : 1230-1263.
Malfertheiner P, et al. : Gestion de l’infection à Helicobacter pylori – le rapport de consensus Maastricht V/Florence. Gut 2017 ; 66 : 6-30.
Fischbach W, et al : S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease. Z Gastroenterol 2016 ; 54 : 327-363.
Graham DY, Lee YC, Wu MS : Rational Helicobacter pylori Therapy : Evidence-Based Medicine Rather Than Medicine-Based Evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2014 ; 12 : 177-186.
Treiber G : Helicobacter pylori et ulcère gastroduodénal. Un commentaire mis à jour de la ligne directrice S3 allemande. Monde médical 2010 ; 61 : 204-212.
Wüppenhorst N, et al : Étude prospective multicentrique sur la résistance antimicrobienne d’Helicobacter pylori en Allemagne. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014 ; 69(11) : 3127-3133.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2018 ; 13(9) : 34-38