La déplétion des cellules B, et donc les résultats de l’étude ORATORIO récemment publiés dans le New England Journal of Medicine, étaient également sur toutes les lèvres lors du forum ACTRIMS 2017. Notamment parce que la procédure d’autorisation de mise sur le marché est actuellement en cours aux États-Unis. Il s’agit maintenant de classer les données et de vérifier leur pertinence clinique. Le congrès a été l’occasion de revenir sur certaines conclusions intéressantes à ce sujet. Où se situera le nouvel anticorps – et donc le premier traitement ciblé sur les cellules B dans la SEP – dans l’éventail des thérapies ?
Lors des précédentes conférences ECTRIMS, il était déjà difficile de ne pas aborder le thème de la déplétion des cellules B dans la SEP, tant il était au cœur des discussions. Entre-temps, ORATORIO, une étude de phase III évaluant l’anticorps ocrelizumab dans la sclérose en plaques (SEP) primaire progressive, a été publiée dans le NEJM [1]. L’anticorps, qui cible sélectivement les lymphocytes B CD20 positifs, a montré chez 732 patients randomisés une réduction significative du risque de 24% (32,9% vs. 39,3%) sur des critères secondaires tels que la progression sur une période de 24 semaines, une réduction significative du risque de 25% (29,6% vs 35,7%), une aggravation moins importante sur le 25-Foot Timed Walk (T25-FW) de 38,9% après 120 semaines (contre 55,1% avec le placebo) et une diminution moins importante du volume cérébral.
La tolérance a été jugée provisoirement bonne, comme dans les études parallèles sur l’évolution par poussées. Bien que l’anticorps administré par voie intraveineuse ait entraîné davantage de réactions liées à la perfusion, d’infections des voies respiratoires supérieures et d’herpès oral, aucune différence cliniquement significative n’a été observée en termes de taux d’événements indésirables graves et d’infections. Des tumeurs ont été observées chez 2,3% (ocrelizumab) et 0,8% (placebo) des participants.
Classement des résultats
Lors du Forum ACTRIMS 2017, les participants se sont accordés à dire que ces résultats étaient particulièrement pertinents pour les patients atteints de SEP primaire progressive, l’anticorps CD20 étant la première substance à avoir permis de freiner cette forme de SEP dans une étude de phase III. La SEP primaire progressive se caractérise par une accumulation constante de handicaps dès le début de la maladie (avec/sans plateaux temporaires dans la progression). Freiner la progression du handicap est donc ici un objectif thérapeutique important, qui n’a jusqu’à présent guère été atteint dans les essais cliniques [2–4]. L’ocrélizumab devrait changer la donne. En outre, la substance active est étudiée dans deux autres études de phase III sur la SEP rémittente (OPERA) [5], où l’on a constaté un effet nettement plus favorable qu’avec un traitement par interféron à haute dose. Il s’agit maintenant d’attendre les données à long terme, ce qui sera pertinent à la fois en termes d’efficacité et de sécurité.
La véritable nouveauté de l’ocrelizumab est son approche thérapeutique. Au lieu de cibler les cellules T responsables de l’attaque des gaines de myéline des nerfs du système nerveux central, comme le font la plupart des médicaments contre la SEP, l’anticorps se lie aux protéines de surface CD20 exprimées sur certaines cellules B (plus précisément sur les progéniteurs B jusqu’au stade de blast plasmatique, mais ni sur les cellules B souches/pro B, ni sur les plasmocytes, ce qui préserve des fonctions importantes du système immunitaire).
Le rôle des cellules B a longtemps été sous-estimé par les chercheurs. Cependant, les cellules B qui migrent dans le SNC ont le potentiel d’influencer fondamentalement la physiopathologie de la SEP par différents mécanismes. Leurs fonctions incluent la production de cytokines et d’auto-anticorps, ainsi que la présentation/costimulation d’antigènes, qui pourraient toutes contribuer directement ou indirectement à l’endommagement de la gaine de myéline ou des axones, et donc au handicap des patients atteints de SEP.
Le développement accéléré de l’ocrelizumab a été précédé par la découverte que le rituximab, qui détruit également les cellules B de manière sélective, permettait d’obtenir des résultats surprenants dans la SEP. Même dans la forme progressive primaire, qui n’a guère été traitée efficacement jusqu’à présent, on obtient un ralentissement de la progression – du moins chez les jeunes patients et ceux dont les lésions s’enrichissent en gadolinium [3]. Le développement d’un anticorps anti-CD20 plus récent, cette fois-ci entièrement humanisé (le rituximab est un anticorps chimérique souris/humain), promet une meilleure tolérance. La décision de ne plus investir dans l'”ancien représentant” rituximab, mais de promouvoir l’ocrelizumab à sa place, est bien sûr également liée à l’expiration du brevet du rituximab.
Conformément aux résultats obtenus avec le rituximab, les participants à l’étude ORATORIO étaient plus jeunes ou plus âgés. ne souffraient pas de SEP depuis plus de 10 ou 15 ans (selon le degré de handicap). La population a donc été “enrichie”, comme on le dirait en anglais, ce qui a peut-être encore favorisé les résultats positifs. Nous verrons si cette sélection se reflète dans le texte d’admission. Il est certain que l’ocrelizumab est une substance active puissante – son activité anti-inflammatoire en est la preuve la plus évidente.
NEP – un critère d’évaluation cliniquement pertinent
Aujourd’hui, dans une autre analyse de l’étude ORATORIO, présentée au Forum ACTRIMS 2017, les chercheurs se sont demandé dans quelle mesure la progression du handicap se reflétait à l’inverse dans ce que l’on appelle la “no evidence of progression” (NEP). Le NEP est un critère composite cliniquement pertinent qui, outre l’EDSS, comprend d’autres mesures importantes du handicap, à savoir le test Nine-Hole-Peg (9HPT) et le T25-FW. Ceux-ci permettent de savoir si la maladie s’est effectivement stabilisée sur le plan clinique. Le 9HPT évalue le temps nécessaire au patient pour placer neuf broches dans des trous prévus à cet effet et pour les retirer ensuite. Ce test fournit une bonne sensibilité pour évaluer la dextérité manuelle chez les patients atteints de SEP. Le T25-FW consiste à demander au patient de marcher 25 pieds aussi rapidement et sûrement que possible. Le temps est alors chronométré. Concrètement, le point final du NEP (figure 1) demandait
- pas de progression du handicap sur l’EDSS
- pas de progression de ≥20% dans les membres supérieurs (9HPT)
- pas de progression de ≥20% en cours (T25-FW).
Pour l’analyse exploratoire, les chercheurs ont pu évaluer les données de 691 patients sur un total de 732, et ce sur une période allant de la ligne de base à 120 semaines. Il en est ressorti une augmentation relative de 47% de la probabilité de ne pas connaître de progression du handicap dans aucun des trois tests avec l’ocrelizumab (RR 1,47, IC à 95% 1,17-1,84, p=0,0006). Concrètement, 42,7% du groupe ocrelizumab, mais seulement 29,1% du groupe placebo, ont atteint la NEP. Même en dissociant le critère d’évaluation composite, les avantages de l’anticorps anti-CD20 sont restés évidents (tableau 1).
Le bénéfice de l’ocrélizumab dans la NEP complète de manière cohérente les résultats des critères d’évaluation primaires et secondaires d’ORATORIO. L’image globale est celle d’un ralentissement du handicap, tant au niveau des membres supérieurs que des membres inférieurs. Pour les patients atteints de SEP primaire progressive, il s’agit d’une bonne nouvelle (longtemps attendue). Les résultats dans la SEP rémittente des études OPERA sont également prometteurs. Reste à savoir quel sera finalement le texte d’admission. La FDA rendra sa décision fin mars, c’est-à-dire ces jours-ci. En attendant, la substance active continuera certainement à faire parler d’elle lors des congrès sur la SEP.
Source : Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Forum, 23-25 février 2017, Orlando
Littérature :
- Montalban X, et al : Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 209-220.
- Wolinsky JS, et al : Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis : results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007 ; 61 : 14-24.
- Hawker K, et al : Rituximab chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire : résultats d’un essai multicentrique randomisé en double aveugle avec contrôle par placebo. Ann Neurol 2009 ; 66 : 460-471.
- Lublin F, et al : Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS) : a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016 ; 387 : 1075-1084.
- Hauser SL, et al : Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a dans la sclérose en plaques en phase de rémission. N Engl J Med 2017 ; 376 : 221-234.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2017 ; 15(2) : 33-36
