Chez les patients asthmatiques, les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) peuvent entraîner une aggravation de la maladie en infectant la couche épithéliale des voies respiratoires et en déclenchant une réaction immunitaire ultérieure. La raison en est la modification de la réaction de l’épithélium des voies respiratoires au VRS. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables des différences dans l’épithélium bronchique des asthmatiques en réponse à une infection virale doivent encore être étudiés.
La plupart des exacerbations de l’asthme sont provoquées par des allergènes ou des infections virales des voies respiratoires, et des études ont montré que le virus RS est une cause virale importante d’exacerbations chez les adultes. L’épithélium des voies respiratoires sert de défense primaire contre les agents pathogènes et constitue donc une cible centrale pour l’infection par le VRS. Chez les patients asthmatiques, l’épithélium des voies respiratoires est plus vulnérable aux lésions et présente une fonction de barrière réduite en raison d’une expression réduite de la E-cadhérine et des protéines de la jonction étroite, ainsi que d’une proportion accrue de cellules basales.
En outre, des résultats d’études antérieures ont indiqué que les récepteurs impliqués dans la reconnaissance des virus sont modifiés chez les personnes souffrant d’asthme. En particulier, une diminution de l’expression des récepteurs de reconnaissance de forme (PRR) a été observée à la fois chez les patients souffrant d’asthme léger et sévère, ce qui contribue à une plus grande vulnérabilité aux infections virales chez les personnes atteintes de cette maladie.
Le VRS se lie aux cellules épithéliales des voies respiratoires par l’association de la glycoprotéine d’attachement virale avec des glycosaminoglycanes liés à des protéines transmembranaires à la surface des cellules. L’entrée du virus est alors facilitée par la glycoprotéine de fusion virale. Bien que l’on pense que le principal facteur d’attachement à la cellule hôte qui interagit avec la protéine de fusion virale est le récepteur de fractalcine CX3C-chimiokine 1 (CX3CR1), plusieurs autres protéines ont été supposées faciliter l’entrée du RSV dans la cellule, comme la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM1), le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la nucléoline. La libération ultérieure de l’ARN viral dans le cytoplasme active deux PRR importants : les récepteurs Toll-like et les membres de la famille des récepteurs de type Gen I inductibles par l’acide rétinoïque. Cela déclenche une réaction immunitaire innée précoce qui active l’interféron de type I et de type II ainsi que la voie de signalisation du facteur nucléaire Kappa B (NF-κB) : Dans des cultures à l’interface air-liquide (ALI) obtenues à partir de cellules épithéliales bronchiques primaires (pBEC) de patients asthmatiques, une réponse inflammatoire cytokinique excessive a été observée après une infection par le VRS. Cependant, les études menées jusqu’à présent ne sont pas unanimes sur les changements réels qui se produisent dans les voies respiratoires asthmatiques lors de la réponse virale à une infection respiratoire.
Les cellules en gobelet jouent un rôle central
Étant donné que la réponse à l’infection par le VRS diffère entre l’épithélium bronchique sain et l’épithélium bronchique asthmatique, un groupe de recherche dirigé par le Dr Martijn Nawijn, du Département de pathologie et de biologie médicale, Centre médical universitaire de Groningen, Institut de recherche de Groningen sur l’asthme et la BPCO, Pays-Bas, a étudié la réponse transcriptionnelle à l’infection par le VRS des cellules épithéliales bronchiques primaires (pBEC) de patients asthmatiques (n=8) et de donneurs sains (n=8) [1]. Les pBECs obtenues à partir de brosses bronchiques ont été différenciées dans des conditions d’interface air-liquide et infectées par le VRS. Après trois jours, les cellules ont été préparées pour le séquençage de l’ARN de cellule unique.
Les donneurs sains présentaient une fonction pulmonaire normale, aucune hyperréactivité bronchique à la méthacholine et aucune allergie pertinente. Les patients asthmatiques avaient un diagnostic d’asthme confirmé avec soit une réversibilité du VEMS d’au moins 12% et 200 ml, soit une chute du VEMS d’au moins 20% à <8 mg/ml de méthacholine (hyperréactivité). Les patients se trouvaient dans les niveaux de traitement GINA 1 à 4 et ne prenaient pas de corticostéroïdes oraux, de macrolides ou de produits biologiques à l’entrée dans l’étude. En outre, il a été demandé aux patients de ne pas prendre de corticostéroïdes inhalés pendant au moins six semaines avant les examens de suivi et la bronchoscopie. Pendant cette période, les sujets n’ont pris que des bêta-agonistes à courte durée d’action.
Les témoins sains ne prenaient pas de médicaments immunomodulateurs tels que les corticostéroïdes oraux. Les patients asthmatiques et les témoins sains ont été recrutés spécifiquement pour cet essai clinique et, dans le cadre du protocole, tous les participants ont subi une bronchoscopie au moins six semaines après l’arrêt des corticostéroïdes inhalés.
La transmission des signaux APP et THBS était altérée après une infection par le VRS
Des similitudes dans la réponse transcriptionnelle au RSV ont été trouvées entre les pBEC de patients asthmatiques et les pBEC de donneurs sains, avec un chevauchement de la réponse antivirale dans tous les types de cellules, écrivent les auteurs. Cependant, après une infection par le VRS, l’expression des gènes impliqués dans le déclenchement de la réponse IFN était plus faible dans les cellules en gobelet des patients asthmatiques que dans celles des témoins sains.
La signalisation APP (protéine précurseur de l’amyloïde) et THBS (thrombospondine), observée dans des cultures témoins lors d’une infection par le VRS, était altérée dans les cils kinésithérapiques après une infection par le VRS dans des cultures de patients asthmatiques. Dans l’ensemble, leur étude suggère que les changements dans la réponse au VRS dans les cellules épithéliales respiratoires cultivées dans l’asthme sont principalement observés dans les cellules les plus différenciées, ce qui permet de conclure que ces cellules seraient des cibles privilégiées pour le développement de médicaments potentiels.
En outre, les valeurs de la résistance électrique transépithéliale (TEER) ont augmenté avec le temps, tant chez les cultures d’ALI saines que chez celles issues de l’asthme, ce qui suggère la formation d’une barrière épithéliale. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes, et l’expression d’un certain nombre de gènes impliqués dans la barrière épithéliale était également similaire dans l’asthme et l’ALI sain. En outre, aucune augmentation de l’expression de l’ARNm codant pour les récepteurs viraux dans l’asthme n’a été observée.
Similitudes avec la réaction à l’infection par le CoV-2 du SRAS
Selon les médecins néerlandais, la forte réponse antivirale après une infection par le VRS présente des similitudes avec la réponse à une infection par le CoV-2 du SRAS, les cellules en gobelet présentant dans les deux cas une forte signature inflammatoire. ICAM1 et TNFAIP3, connus pour être impliqués dans la réponse antivirale, ont été précédemment identifiés comme certaines des meilleures cibles pour COVID-19. Dans leur étude, ICAM1 et TNFAIP3 ont montré une expression plus faible dans les cellules en gobelet dans l’asthme en réponse au VRS. La pertinence des cellules en gobelet dans les infections virales des voies respiratoires a déjà été démontrée pour le rhinovirus, plusieurs virus de la grippe et l’hantavirus. Récemment, on a également constaté que les cellules de Becher jouaient un rôle crucial dans l’infection pulmonaire par le SRAS-CoV-2 et on a observé une augmentation de la réplication virale dans l’épithélium des voies respiratoires en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), probablement due à une hyperplasie des cellules de Becher associée à la BPCO.
Ces résultats suggèrent que les cellules de gobelets jouent un rôle crucial dans l’exacerbation de l’asthme induite par le VRS. Cela souligne la nécessité d’étudier plus en détail les cellules de Becher, en particulier dans le contexte des maladies respiratoires qui sont souvent associées à une métaplasie et une hyperplasie des cellules de Becher et dans lesquelles la réponse antivirale est compromise, résument le Dr Nawijn et ses collègues.
Messages Take-Home
- En ce qui concerne la réponse antivirale au VRS, il existe un chevauchement important entre les patients sains et les patients asthmatiques.
- Il permet d’identifier des gènes et des types de cellules spécifiques qui ont un comportement différent en réponse au VRS dans l’asthme par rapport aux personnes en bonne santé.
- Il existe des preuves que les cellules de Becher et les kinocils sont les principales cellules épithéliales bronchiques (BEC) qui devraient être étudiées plus avant dans le cadre du développement de médicaments contre les exacerbations de l’asthme induites par le VRS.
Littérature :
- Gay ACA, Banchero M, Carpaij O, et al : La réponse des cellules épithéliales des voies aériennes au VRS est principalement impaire dans les cellules gobulées et multiciliées dans l’asthme. Thorax BMJ 2024 ; doi : 10.1136/thorax-2023-220230.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2024 ; 6(3) : 26-27
Photo de couverture : wikimedia
