Lors du congrès de l’EPA à Munich, des experts ont discuté des nouveaux résultats et découvertes de la recherche sur les biomarqueurs, la neuroimagerie et les troubles cognitifs dans la schizophrénie. La question des nouvelles stratégies thérapeutiques a été au centre des débats : quel est le rôle du dosage, du contrôle du placebo et des facteurs de médiatisation dans l’interprétation des différents résultats ? Comment les antipsychotiques atypiques agissent-ils en comparaison ?
(ag) Selon le professeur Peter Falkai, de Munich, on se fiait jusqu’à présent à la symptomatologie prodromique pour identifier les personnes présentant un risque élevé de psychose naissante. Cependant, il y a quelques années, il a été démontré que les algorithmes d’apprentissage automatique permettent de réaliser une classification diagnostique de populations de patients neuropsychiatriques, sur la base de données IRM. Par exemple, en 2009 [1], il a été étudié dans quelle mesure une telle classification neuroanatomique multivariée des motifs facilite l’identification de différents états mentaux dits “à risque” (ARMS, c’est-à-dire des populations à risque de psychose/schizophrénie). Il s’agissait en outre de savoir si cela permettait de prédire le passage individuel à la maladie. 20 personnes dans les ARMS précoces, 25 dans les ARMS tardifs et 25 participants témoins sains appariés ont été classés en fonction de leurs données d’IRM structurelle pour les modèles. La valeur prédictive devrait être démontrée après un suivi clinique de quatre ans sur la base des transitions vers la psychose qui ont eu lieu. Les auteurs concluent que les différents ARMS et leurs résultats cliniques peuvent être identifiés de manière fiable grâce à l’enregistrement individuel de modèles basés sur des anomalies neuroanatomiques dans l’ensemble du cerveau. Ainsi, les échantillons pourraient servir de biomarqueurs précieux pour la détection de la maladie dans la phase prodromique de la psychose.
Des études d’association pangénomiques ont identifié le génotype rs1344706 comme une variante à risque répandue de la schizophrénie et des troubles bipolaires. Cependant, une étude récente [2] a montré que les résultats de telles études ne pouvaient pas être entièrement reproduits et qu’il était urgent de mener des études de confirmation indépendantes à ce sujet.
Biomarqueurs pour les démences uniquement
“Bien que l’introduction de biomarqueurs en médecine ait fait de grands progrès ces dernières années, dans le domaine des troubles mentaux, les biomarqueurs n’ont été introduits que pour les démences. Le développement pour les psychoses en est encore à ses débuts. Mais il est probable que l’imagerie et les marqueurs génétiques seront utiles à l’avenir pour prédire la progression du prodrome vers un tableau clinique pleinement développé et pour identifier des sous-groupes où des traitements causaux pourront être trouvés”, a déclaré le professeur Falkai.
Mise à jour sur les options de traitement
Que peut-on dire de la fonctionnalité cognitive dans la schizophrénie ? C’est la question que s’est posée le professeur Philip Harvey, Miami : “D’une part, la déficience cognitive est ubiquitaire, profonde et invalidante. D’autre part, elle se manifeste très tôt et persiste longtemps. Elle limite donc non seulement la réussite professionnelle et a des répercussions sur la vie privée, mais elle entraîne aussi et surtout la solitude et l’isolement. Alors, comment améliorer la fonctionnalité ?”
La lurasidone est un nouvel antipsychotique atypique qui agit sur plusieurs sites récepteurs potentiellement importants. De plus, il n’est associé qu’à une prise de poids minime, non cliniquement significative [3,4]. Son efficacité dans la schizophrénie est principalement attribuée à la combinaison d’un antagonisme sur les récepteurs centraux de la dopamine de type 2 (D2) et de la sérotonine de type 2 (5HT2A). Des études in vitro ont examiné le profil de liaison aux récepteurs et ont montré que la substance active présente une forte affinité antagoniste pour les récepteurs de la dopamine D2, 5-HT2A, 5-HT7 ainsi qu’une affinité partielle pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT1A. En revanche, l’affinité pour les récepteurs de l’histamine H1 et de la muscarine (M1) est négligeable [5].
Améliorer les déficits cognitifs
“Dans notre étude de 2011 [6], nous avons trouvé une tendance à une amélioration significativement plus importante (p=0,058) sur l’échelle SCoRS basée sur l’entretien sous l’effet de la lurasidone (par rapport à la ligne de base) en comparant la ziprasidone et la lurasidone. De telles mesures cognitives peuvent donc être sensibles à un changement après seulement trois semaines de traitement chez les patients atteints de schizophrénie. Récemment, nous avons également comparé la substance active à la quétiapine XR dans une étude [7]. L’amélioration des performances cognitives et de la capacité fonctionnelle (mesure CogState, UPSA-B) a été étudiée pendant une période de six semaines de traitement aigu contrôlé par placebo et pendant une période de six mois de traitement prolongé en double aveugle”, a expliqué le professeur Harvey. Dans le sous-échantillon évaluable (n=267), la lurasidone à la dose de 160 mg (mais pas à la dose de 80 mg) a significativement surpassé à la fois le placebo et la quétiapine XR en termes d’outcome cognitif à six semaines. Les valeurs UPSA-B étaient supérieures à celles du placebo pour toutes les thérapies.
En prolongation, l’analyse de l’échantillon, cette fois-ci entièrement évaluable, a montré une performance cognitive significativement meilleure pour la lurasidone à toutes les doses par rapport à la quétiapine XR, tant à trois qu’à six mois. “Les résultats sont encourageants, mais ils doivent bien sûr être reproduits. Un facteur médiateur dans tous les groupes de traitement pourrait également être la conscience de la maladie, qui pourrait avoir un impact global sur la performance”, a déclaré le professeur Harvey.
Le manque de discernement est déterminant
Le concept dit d’insight décrit le manque de conscience des déficits, des conséquences et des besoins de traitement d’une maladie, en l’occurrence la schizophrénie. Les patients n’ont souvent pas une telle compréhension de leur maladie et des symptômes associés, ce qui peut être associé à des déficits dans l’auto-évaluation des possibilités cognitives et fonctionnelles et des résultats en termes de qualité de vie. Une étude du professeur Harvey [8], également présentée au congrès de l’EPA, a examiné dans quelle mesure l’amélioration de la conscience de la maladie associée au traitement avait une influence sur les changements dans les résultats cognitifs et fonctionnels. Par rapport au placebo, les scores d’insight (PANSS G12) se sont améliorés de manière significative à la fois avec la quétiapine XR et la lurasidone après six semaines. En revanche, à la semaine 32, les valeurs du groupe lurasidone étaient significativement plus élevées que celles du groupe quétiapine XR. L’amélioration de l’insight à la semaine 6 a été un médiateur significatif de l’effet de la lurasidone 160 mg (vs placebo) sur le score neurocognitif composite, le score total UPSA-B et l’échelle dite de “qualité du bien-être” (QWB). Aux semaines 19 et 32, l’amélioration de l’insight était significativement associée à une augmentation des scores UPSA-B et QWB. L’amélioration de la conscience de la maladie a donc eu un impact statistiquement significatif sur la cognition et les résultats fonctionnels.
La somnolence diurne est également considérée comme un médiateur possible de la capacité fonctionnelle de la quétiapine XR. Dans les études, elle était associée à une détérioration dans ce domaine [9].
Contrôle placebo nécessaire pour l’interprétation
“Les changements cognitifs qui se produisent lors d’interventions pharmacologiques ont une pertinence fonctionnelle cruciale, même à court terme. La lurasidone est le premier agent antipsychotique à avoir montré une modification de la cognition et de la capacité fonctionnelle ainsi qu’un large spectre d’amélioration cognitive dans une étude contrôlée par placebo. Le contrôle du placebo est essentiel pour l’interprétation des résultats. Les différences d’effets secondaires pourraient expliquer en partie les différences entre la quétiapine XR et la lurasidone 160 mg/jour. a conclu le professeur Harvey.
Source : “Advancing Schizophrenia : From Markers to Management”, symposium satellite du 22e Congrès européen de psychiatrie, 1-4 mars 2014, Munich
Littérature :
- Koutsouleris N, et al : Utilisation de la classification des schémas neuro-anatomiques pour identifier les sujets dans des états mentaux à risque de psychose et prédire la transition de la maladie. Arch Gen Psychiatry 2009 Jul ; 66(7) : 700-712. doi : 10.1001/archgenpsychiatry.2009.62.
- Paulus FM, et al : Partial support for ZNF804A genotype-dependent alterations in prefrontal connectivity. Hum Brain Mapp 2013 Feb ; 34(2) : 304-313. doi : 10.1002/hbm.21434. Epub 2011 Oct 31.
- Loebel A, et al : Efficacité de la lurasidone vs. quetiapine XR pour la prévention des rechutes dans la schizophrénie : une étude de 12 mois, en double aveugle, de non-infériorité. Schizophr Res 2013 Jun ; 147(1) : 95-102. doi : 10.1016/j.schres.2013.03.013. Epub 2013 Apr 11.
- Citrome L, et al : Sécurité à long terme et tolérance de la lurasidone dans la schizophrénie : une étude de 12 mois, en double aveugle, contrôlée activement. Int Clin Psychopharmacol 2012 May ; 27(3) : 165-176. doi : 10.1097/YIC.0b013e32835281ef.
- Ishibashi T, et al : Pharmacological profile of lurasidone, a novel antipsychotic agent with potent 5-hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A receptor activity. J Pharmacol Exp Ther 2010 Jul ; 334(1) : 171-181. doi : 10.1124/jpet.110.167346. Epub 2010 Apr 19.
- Harvey PD, et al. : Performance and interview-based assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs. ziprasidone. Schizophr Res 2011 Apr ; 127(1-3) : 188-194. doi : 10.1016/j.schres.2011.01.004. Epub 2011 Jan 31.
- Harvey PD, et al : Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia : a short-term placebo and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension. Eur Neuropsychopharmacol 2013 Nov ; 23(11) : 1373-1382. doi : 10.1016/j.euroneuro.2013.08.003. Epub 2013 Aug 27.
- Harvey P, et al : Impact de l’amélioration de l’insight dans la schizophrénie : une étude en double aveugle sur la lurasidone et la quetiapine xr. European Psychiatry 2014 ; Article : EPA-0321.
- Loebel AD, et al : Daytime sleepiness associated with lurasidone and quetiapine XR : results from a randomized double-blind, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. CNS Spectr 2014 Apr ; 19(2) : 197-205. doi : 10.1017/S1092852913000904. Epub 2013 Dec 13.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2014 ; 12(3) : 36-38
